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細胞感染新冠病毒後,會發生哪些變化?

細胞感染新冠病毒後,會發生哪些變化?

2020-08-07 Comments 0 Comment

今日,頂尖學術期刊《細胞》雜誌以封面論文的形式,介紹了一項關於新冠病毒的大型研究。一支跨國團隊發現,當細胞感染新冠病毒後,會出現諸多明顯的變化。研究人員們同時發現,一些藥物可以針對這些變化,從而有治療新冠病毒感染的潛力。

藍色的細胞絲狀偽足突起上,帶有橙色的出芽病毒顆粒(Image credits:Elizabeth Fischer, NIAID/NIH)

藍色的細胞絲狀偽足突起上,帶有橙色的出芽病毒顆粒(Image credits:Elizabeth Fischer, NIAID/NIH)

在論文中,科學家們指出,作為一類全新的冠狀病毒,新冠病毒存在“無症狀​​感染”現象,在症狀出現之前,就可以具有傳染性。而對於這種病毒在感染細胞後會引起怎樣的變化,我們了解得還不夠多。

為此,這支大型團隊決定使用基於質譜的定量磷酸蛋白組學(quantitative mass spectrometry-based phosphoproteomics)方法,研究新冠病毒在感染常見的細胞係後,細胞內的磷酸化進程是否會受到影響。磷酸化是細胞內信號通路的關鍵調控步驟。了解來自宿主和病毒的蛋白在感染後會如何被磷酸化,有望讓我們了解疾病的病理髮生。

如同研究人員們所預計的那樣,在病毒感染細胞後的不同時間點,不少蛋白的磷酸化出現了明顯增加。這既包括了來自新冠病毒的蛋白,也包括了一些與新冠病毒蛋白髮生互作的宿主蛋白。

在感染後的不同時間點,不同蛋白的磷酸化過程會出現不同的變化,且與病毒細胞週期相關

在感染後的不同時間點,不同蛋白的磷酸化過程會出現不同的變化,且與病毒細胞週期相關

根據這些磷酸化位點的動態,研究人員們進一步將它們分為5個不同的組。有意思的是,各組都可以和病毒的生命週期掛起鉤來——第一組會在感染的2小時內出現上調,與病毒進入細胞相關;第二組與病毒的複制和/或外出( egress)有關;第三第四組與RNA的加工有關,且會出現下調;第五組則與感染的反應有關。

再具體看,在感染新冠病毒後,CK2與p38 MAPK會得到激活,多種細胞因子也會產生,最終關閉和有絲分裂有關的激酶,導致細胞週期的停止。此外,CK2也會促進細胞產生絲狀偽足突起(filopodial protrusions),突起上帶有正在出芽的病毒顆粒。這一瞬間也被科學家記錄了下來,成為了本期的雜誌封面。

研究的圖示

研究的圖示

了解這些磷酸化的變化,又有什麼用呢?根據負責磷酸化的激酶的活性變化,以及已知的藥物作用機理,科學家們找到了87種不同的藥物和化合物,有望成為潛在的新冠病毒感染藥物。在這87款分子中,有10款已經得到了美國FDA的批准上市,還有53款已經位於臨床試驗之中。

研究人員們一共測試了68款藥物和化合物的抗病毒活性,並確認針對CK2、p38 MAPK信號通路、PIKEYVE、以及CDK的抑製劑有很強的抗病毒潛力,因此有望成為未來的潛在靶點。

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