2015年12月，一個有點陰冷的冬日，身患絕症的Ellie Osterloh女士無力地躺在病床上，看著年僅13歲的女兒Ellie，她溫柔的眼神中充滿了不捨。在生命的最後時刻，她最期盼的，不是自己能夠多活一些時日，而是這個不幸的孩子能夠擺脫病魔的折磨。

出生後沒多久，小Ellie被診斷出得了一種危及生命的罕見病——囊性纖維化（Cystic Fibrosis ，CF）。這是一種由於編碼囊性纖維化跨膜電導調節因子（Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator，CFTR）的基因發生突變，導致CFTR蛋白缺失或功能缺陷引起的遺傳病。CFTR基因中約有2000個已知的突變。CFTR蛋白的功能缺陷或缺失導致許多器官細胞中鹽和水的流入與流出不均衡，在肺部會造成異常粘稠的粘液積聚，引起慢性肺部感染和進行性肺損傷，並最終導致死亡。據統計，這種罕見病正在困擾著全球7萬多名患者。

CF由CFTR蛋白功能異常造成，影響細胞的水、氯離子平衡，最終導致肺部等多種器官功能障礙（圖片來源：Vertex官網）

在被確診後，小Ellie接受了各種各樣的治療，但均療效甚微。或許是母愛的護佑，在Ellie Osterloh女士去世一個月後，小Ellie有機會參加了一款名為Trikafta的候選藥物的臨床試驗。幸運的是，這款藥物起效了，她的病情得到了極大的緩解，奔向了新生。

Trikafta是Vertex Pharmaceuticals公司開發的一款三聯療法。2019年10月，Trikafta被美國FDA批准上市，用於治療年齡12歲以上的CF患者——這些患者的CFTR基因上至少出現一個F508del基因突變。Trikafta的問世，意味著可能多達90%的CF患者迎來了一款期待已久的創新療法。不過，很可惜，Trikafta不是萬能的，仍有10%的CF患者幾乎沒有什麼治療選擇。

但，黎明前的曙光已漸漸浮現。今年3月，擅長RNA療法開發的TranscripTx公司和致力於非病毒脂質納米顆粒（LNP）遞送技術的ReCode Therapeutics公司宣布合併，成立的新公司保留了ReCode Therapeutics的名稱，且一舉斬獲了8000萬美元的A輪融資。得到了資金和專業技術的雙重加持，新的ReCode公司正在快馬加鞭，力圖為被“遺落”的10%CF患者，以及另一種肺部罕見病，即原發性纖毛運動障礙（PCD）患者帶來有希望的治療方法。ReCode公司帶來的療法究竟有什麼獨到之處？近日，藥明康德內容團隊對該公司總裁兼首席執行官David Lockhart博士進行了專訪，在這場思想的交流中，我們了解到了其中的奧妙所在。

ReCode Therapeutics公司總裁兼首席執行官David Lockhart博士

兩種肺部罕見病，兩種RNA療法

前文說到，囊性纖維化（CF）是由於CFTR基因發生突變所導致的，F508del突變是最常見的突變類型。不過，有5%—10%的CF患者會發生無義突變，導致CFTR蛋白在合成時提前踩下“剎車”：結果合成的是“殘缺版”蛋白，沒辦法正常工作，且往往很快被降解掉。

針對發生無義突變的CFTR基因，ReCode公司提供的解決方案是一種RNA療法：具體而言，是一種轉運RNA（tRNA）療法。這種tRNA能夠識別因無義突變帶來的“終止密碼子”（stop codons），並在相應位置插入氨基酸，從而製造出完整的功能性蛋白，彌補CF的缺陷。“這是一種創新療法，很巧妙，也很有意義。” Lockhart博士評價道。

除了CF，ReCode公司同樣希望從RNA療法中發掘出原發性纖毛運動障礙（PCD）的“解藥”。PCD也被稱為纖毛不動綜合徵，它與CF相似，是由一組基因突變導致患者缺乏組成纖毛的蛋白質，或者產生有缺陷的纖毛。由於纖毛無法正常工作，導致患者無法清除粘液和有害細菌，進而發生呼吸道感染等疾病，最終喪失肺功能。令人遺憾的是，還沒有獲批治療PCD的療法出現。以北美地區為例，目前確診的PCD病例約有3000例，但根據PCD基金會的數據，由於對該疾病認識有限和診斷不足，實際病例可能接近25000例。

面對PCD，ReCode公司把“武器”換成了一種mRNA療法：遞送含有患者所缺少的蛋白質指令的mRNA，讓纖毛中的分子機器重新運轉起來。Lockhart博士補充道：“在這種情況下，有缺陷的mRNA還在那裡，我們只是加入正確的拷貝來製造正確版本的蛋白質，這樣纖毛就能正常工作了。”

這兩款RNA療法均採用吸入氣霧劑形式來實現肺部輸送，截至目前，它們正處在臨床前開發階段。Lockhart博士表示，基於細胞模型已經證明，這兩款療法可被遞送至人類細胞並糾正功能缺陷，而在某些動物身上開展的試驗亦揭示，它們可以被安全/重複地遞送至肺部。接下來，研究人員將在更大型的動物身上做同樣的遞送試驗，因為這些動物的肺更接近人類的肺。ReCode公司計劃在2021年向FDA提交IND申請，從而啟動這兩個項目的臨床試驗。

圖片來源：123RF

開發罕見病藥物，難點何在？

根據世界衛生組織（WHO）的統計，全球有5000—8000種罕見病。Lockhart博士表示，與開發常見病藥物相比，開發罕見病藥物面臨的一大挑戰是患者太少，很難招募到足夠數量的患者，可能需要在世界各地設點進行臨床試驗。此外，由於信息有限，加上很多醫生本身缺乏相關經驗，因此在罕見病的診斷上往往存在不足。

開發罕見病藥物的另一個難點是臨床試驗終點的設定。如果某種罕見病沒有獲批藥物，沒有開發出用於臨床試驗的終點，那麼藥物開發者可能不得不創建自己的終點，然後對其進行驗證，並努力說服FDA其意義所在。這將是一個非常艱難的過程。另一方面，對某些罕見病而言，想要達到終點並非易事——例如，如果主要終點涉及減緩疾病的進展，很可能需要很長時間才能看到治療組與安慰劑組/未接受治療的歷史對照組之間的差異。

Lockhart博士說，非常幸運的是，由於Vertex Pharmaceuticals公司所做的工作，CF臨床試驗終點已經比較明確，且數據獲取周期相對較短。與此同時，PCD的臨床途徑、主要終點、次要終點等均與CF非常相似，所有這些都為ReCode公司的開發工作奠定了很好的基礎。

最後一個需要正視的問題則是資金/商業可行性。“人們需要知道這是一種可以治療的疾病，藥物能夠得到批准並且能在商業上獲得成功。” Lockhart博士如是說。不過，他同時指出，諸如FDA推出的孤兒藥資格這樣的激勵政策，以及患者和患者倡導組織的積極參與，對罕見病藥物的開發工作非常有幫助。

尾聲

2019年10月，17歲的Ellie在空中吊環上盡情地飛舞、旋轉、翻滾，演繹著一支支令人驚豔的“空中芭蕾”。此時，距離她第一次接受Trikafta的治療已經過去了近四年。

人類距離徹底征服囊性纖維化還有多遠？在Lockhart博士看來，儘管距離治愈還有一段距離，但人類已經取得了很好的進展，在Trikafta等藥物的幫助下，很多患者的病情變得可控，並且過上了悠長、充實、豐富多彩的生活。

文章的最後，我們期待ReCode公司的研究計劃能夠順利推進，為CF患者和PCD患者帶來更多更好的治療選擇。