根據醫藥媒體STAT報導，6月23日Audentes Therapeutics公司發給患者群體的兩封信函顯示，兩名患有罕見神經肌肉疾病的兒童在接受高劑量基因療法的臨床試驗後死亡。這種基因療法被稱為AT132，旨在治療X染色體連鎖肌小管性肌病——一種由單個基因突變引起的致命疾病。

資料圖

據悉，共有17 名患有罕見的神經肌肉疾病的兒童接受了Audentes Therapeutics 的AT132 基因治療，其中一名接受高劑量治療（3×1014 vg/kg，即3×1014基因組拷貝/每千克體重）的患者5 月6 日死於敗血症。另外兩名同樣注射高劑量藥物的患者隨後出現了嚴重的副作用，其中一人於6 月23 日死亡。該患者在治療後出現進行性肝功能障礙，傳統治療沒有效果，不久病情惡化，最終死於細菌感染和敗血症。

這令人想到了基因治療領域最早也是最著名的一次死亡事故：1999 年，18 歲男孩傑西·格爾辛格（Jesse Gelsinger），因患有尿素循環障礙（urea cycle disorder）接受了腺病毒基因療法的臨床試驗後死亡。當時腺病毒被用做載體，把基因插入病人的細胞來替換那些丟失或功能失調而導致疾病的部分。但是腺病毒本身毒性所觸發的免疫反應讓傑西的免疫系統過載，死於多器官衰竭，這次事故讓公眾對基因治療陷入恐慌，更讓整個基因治療行業陷入崩塌和停滯。

直到更為安全的載體——腺相關病毒AAVs 被發現，基因治療才再次興起。AAVs 比腺病毒更為安全，而且新發現的AAV8、AAV9 將基因轉入細胞中的能力比腺病毒強10-100 倍。據悉，約有42 家公司、近100 個藥物研發項目使用AAVs 載體進行基因治療。此次死亡事故中Audentes Therapeutics 公司用於基因治療的載體便是AAV8，在此之前，AAV8 在治療年齡較小的神經肌肉疾病患者中表現良好。

對於造成此次死亡事故可能的原因，Audentes Therapeutics 首席執行官娜塔莉·霍爾斯（Natalie Holles）表示，17 名患者中有嚴重副作用的3 名患者年齡都較大，體重也較重。因為治療的劑量是根據體重而定的，這意味著他們接受了更高的病毒載量；同時他們都有肝臟疾病病史，但是在接受低劑量治療（1×1014 vg/kg）的6 名患者中，4 名有肝病病史的患者均未出現嚴重的肝臟問題。據悉，治療神經肌肉疾病的基因療法可能需要特別高劑量的AAVs，只有才能讓足夠多的病毒載體穿透血腦屏障到達神經系統內部。Audentes 使用的高劑量是基因治療中測試的最大劑量之一。

霍爾斯承諾將對這兩起案件進行徹底地調查。但同時她也表示不應因為此事過早對基因治療的安全性下結論。

基因治療領域先驅、AAVs研發者之一詹姆斯·威爾遜（James Wilson）早在數年前就曾對治療中使用的高劑量載體表示過擔憂。2018年2月，威爾遜發表了一篇論文，表明AAV會在高劑量下引發猴子和豬的嚴重毒性反應，其中一隻實驗猴由於肝臟衰竭不得不接受安樂死，他呼籲研究人員進行基因診療應進行更多的監測。威爾遜的合作者、麻省大學醫學院教授高光坪也曾表示過類似的看法，他在2019年接受  Chemical & Engineering News  採訪時表示：“我擔心這個領域發展太快，讓人們變得不那麼謹慎，可能會讓傑西▪蓋爾辛格這種事情再次發生”。

一些專家敦促在更多的信息出現之前對此次案件保持謹慎。Spark Therapeutics 聯合創始人，洛克菲勒大學（Rockefeller University）的客座教授凱瑟琳·海伊（Katherine High）說：“現在確定此次死亡事故的確切意義還為時過早。”她提到了一個2019 年發生的死亡案例，患者在類風濕性關節炎的基因治療試驗中死亡，但原因似乎是關節炎藥物導致感染的結果，而不是基因治療的載體。“這就是我認為在沒有看​​到數據的情況下進行理論推導是錯誤的原因之一。”海伊說。

世界血友病聯合會醫學副主席、多家基因治療公司的顧問格倫·皮爾斯（Glenn Pierce）表示：“在將AAVs 輸送給人體的過程中，我們對這種治療的生物學知之甚少。這個不幸的事件可能是進行基礎研究以支持臨床發展的警鐘，因為基因治療使用的AAVs 劑量越來越高。”

Audentes 公司於2019 年12 月被日本Astellas Pharma 公司以30 億美元的價格收購。AT132 原本打算在今年提交治療方案，期望年底獲得FDA 批准，但是現在該計劃在此次患者死亡事故後被叫停。