今日，頂尖學術期刊《細胞》雜誌在線發表了一篇關於新冠病毒的論文，揭示了新冠病毒入侵細胞所需的關鍵蛋白，並指出一種已經過臨床驗證的蛋白酶抑製劑在細胞實驗中展現了抑制效果，有望成為潛在的治療方案。

值得注意的是，這篇文章雖然已經得到了同行評議，並已被《細胞》接受，但還沒有完成最終的校對工作，因此文中可能存在一些細節上的錯誤。《細胞》表示，之所以提前把這篇文章發表出來，是為了儘早讓更多人看到其中的信息。點擊文末“閱讀原文/Read more”，即可訪問該論文的在線版本。

讓我們言歸正傳。新冠疫情爆發以來，科學家們做出了大量的研究工作，也揭示了新型冠狀病毒在序列上與SARS病毒的相似性。因此，也有一些科學家們猜測，這些序列上的相似性，可能代表這兩種冠狀病毒入侵細胞的過程也很類似。

具體來看，冠狀病毒的S蛋白是入侵細胞的“攻城錘”。其中，S1亞基能與細胞表面的受體結合，讓病毒與細胞相連。同時，在蛋白酶的作用下，S蛋白的特定位點會被切開，促進病毒包膜與細胞膜的融合，從而讓病毒進入細胞。

從過去的經驗看，SARS病毒結合的是細胞表面的ACE2受體，而入侵細胞也需要一種叫做TMPRSS2的蛋白酶的作用。而考慮到新型冠狀病毒與SARS病毒序列的相似性，很多人也猜測新冠病毒利用的同樣是ACE2受體。事實上，最近的一些研究也提供了大量證據來支持這一說法，譬如新冠病毒的S蛋白與ACE2受體有很高的親和力，兩者結合的冷凍電鏡結構也得到了解析。

▲相關閱讀：今日《科學》：科學家揭示新冠病毒S蛋白高清結構，有望助力疫苗和診療技術開發（圖片來源：Jason McLellan/Univ。 of Texas at Austin）

那麼新型冠狀病毒和SARS病毒，是否是使用同樣的受體入侵細胞呢？研究人員們先做了一個很快的實驗，用這兩種病毒去感染一系列細胞。結果表明，這兩種病毒能感染的細胞類型幾乎完全一致，也暗示它們可能採用了類似的細胞受體。而後續的序列比對也發現，SARS病毒與ACE2受體結合的幾個關鍵氨基酸，在新型冠狀病毒中同樣保守存在。而另一些不結合ACE2的冠狀病毒，其受體結合域裡的關鍵氨基酸，則沒有出現在新冠病毒裡。這些結果也支持新冠病毒能結合ACE2受體的觀點。

接下來，則是一個關鍵的實驗。研究人員們使用了一種特殊的細胞系，叫做BHK-21。通常情況下，它對SARS病毒和新型冠狀病毒不敏感，這兩種病毒也無法有效入侵BHK-21細胞。隨後，科學家們分別在BHK-21細胞裡表達了ACE2受體、DPP4受體（MERS病毒使用的受體）、以及APN（另外一種不嚴重的冠狀病毒結合的受體）。結果表明，只有在表達ACE2受體的情況下，新型冠狀病毒和SARS病毒才能有效入侵BHK-21細胞。此外，抑制ACE2的血清，也能夠抑制新型冠狀病毒和SARS病毒入侵BHK-21細胞。這些結果有力地表明，ACE2受體正是新型冠狀病毒入侵細胞所需結合的受體。

▲只有表達ACE2受體後，新冠病毒和SARS病毒才能入侵這些細胞（圖片來源：參考資料[1]）

研究人員們的下一個問題，則是新冠病毒是否也像SARS病毒一樣，使用類似的蛋白酶，來切開S蛋白，從而入侵細胞。對SARS病毒而言，CatB/L和TMPRSS2兩種蛋白酶都可以起到協助病毒入侵的作用，而後者的作用更為關鍵。

在研究中，科學家們使用了一種不表達TMPRSS2的特殊細胞系，以單獨評估CatB/L的作用。他們發現當抑制CatB/L的活性後，新冠病毒和SARS病毒都失去了入侵細胞的能力，表明CatB/L這種蛋白酶在新冠病毒入侵細胞的過程中也有著作用。

另一方面，研究人員們也評估了TMPRSS2這種蛋白酶的作用。他們發現一種叫做camostat mesylate的蛋白酶抑製劑可以有效抑制TMPRSS2的活性，並部分抑制新冠病毒入侵細胞。而如果將camostat mesylate與一種叫做E-64d的CatB/L抑製劑聯用，可以完全抑制入侵細胞的過程。綜合以上這些結果，研究人員們認為新冠病毒和SARS病毒一樣，入侵細胞時，也同樣需要CatB/L和TMPRSS2兩種蛋白酶。

▲一些蛋白酶抑製劑能夠在細胞實驗中抑制新冠病毒進入細胞（圖片來源：參考資料[1]）

研究人員們在論文的討論環節裡指出，能夠抑制TMPRSS2活性的camostat mesylate已經在日本獲批上市。儘管它被用於完全無關的適應症，但本研究裡的一些發現依舊表明，它可能具有抗病毒的潛力，是一個潛在的治療思路。我們期待科學家們在這個方向上繼續探索，早日檢驗這一可行性。