很多人以為，藥物的研發只有在穿著白大褂的實驗室裡可以做。近年來，隨著計算機硬件、專業軟件的發展，計算機輔助藥物設計的方法已日趨成熟，其應用極大地加快了新藥研發的速度與效率，已成為現代藥物研發的常規方法之一。依賴於這樣的技術，研發人員即便足不出戶，也能為尋找治療此次病毒感染的潛在藥物上貢獻自己的力量。

尋找關鍵蛋白質

蛋白質是生命的物質基礎，是組成細菌、病毒及動植物的一切細胞、組織的重要成分。各類功能性蛋白質在機體中各司其職，維繫著整個機體的正常運轉。

以病毒為例，病毒是由核酸（DNA或RNA）與蛋白質構成的非細胞形態，介於生命體與非生命體之間，無法自我複制與繁殖，需要寄生在活的宿主細胞內，依賴於宿主細胞的原料、能量供給與場所，完成自我的複制與釋放。

病毒的生命週期需要經歷吸附、侵入、脫殼、生物合成、組裝和釋放等六大步驟，病毒的各類功能性蛋白在這些步驟中分工明確、高度協作，才能完成從感染宿主細胞到復制病毒的整個週期。目前，研究人員已從新型冠狀病毒（2019-nCoV）中分離出orf1ab，S，E，M，N等10條基因組序列，各自編碼相應的病毒蛋白。

通過與同為冠狀病毒的SARS病毒類比，我們可以合理地推測出新型冠狀病毒基因編碼的各類蛋白質的功能。舉例來講，如，orf1ab基因編碼orf1ab多聚蛋白，參與病毒RNA的轉錄與復制，並具有蛋白酶、甲基轉移酶等多個功能；S基因編碼冠狀病毒的表面糖蛋白，也稱為棘突蛋白，通過與人體內的ACE2蛋白質結合，直接介導病毒對宿主細胞的感染及融合，這類蛋白如同日冕般分佈在病毒的包膜上，“冠狀病毒”由此得名。這些功能性蛋白質對病毒的感染與復制發揮著重要作用，單獨或同時干擾其中一個或多個蛋白質的功能，抑制其活性，便能阻斷病毒感染宿主細胞或在宿主細胞內自我複制的進程，從而起到治療的效果。

計算機輔助藥物設計的技術

因此，一旦獲取了病毒蛋白質的晶體結構，基於前期對其功能的了解，我們便能利用計算機輔助藥物設計的技術，針對性地尋找潛在的有效藥物。那麼，這一過程是如何進行的呢？

若是“以貌取物”的話，在以“光滑彈嫩”為美的今天，蛋白質表面坑坑洼窪，“長得”可實在不算漂亮。可恰是這些坑坑洼窪的空腔，才是真正暗藏玄機的地方。

以SARS病毒orf1ab多聚蛋白中的一段，3C-like蛋白酶，也稱Mpro蛋白為例。這一蛋白主要負責將多聚蛋白水解為功能性的多肽，以發揮其各自的功能。就好比做魚的時候，用一把鋒利的刀把整條魚除鱗去臟，並分為魚頭、魚身、魚尾，分別預備燉湯、紅燒、清蒸一樣。這一蛋白酶的活性位點，就好比是這把菜刀的刀刃，藏身於蛋白質表面的空腔（口袋）中。

篩選或合成得到的具有生物活性的小分子可以很好地結合在這一活性位點的口袋中，從而抑制蛋白酶的活性，阻止其將多聚蛋白切割為功能性多肽，從而阻止這些多肽在後續病毒的複制和感染中發揮功能。就好比沒收了這把切魚的刀，或者在刀刃上套了一層使其鈍化的保護套，使其無法處理這條魚，也就無法進行後續的烹飪。

對每一個蛋白質，尋找具有令人滿意的生物活性的分子的過程，就好比是面對一把精美絕倫的鎖，需要找到一把同樣精美絕倫的鑰匙，來與之緊密契合。而計算機輔助藥物設計所需要做的，就是以高效和低成本的方式，去找到這樣一把合理的鑰匙，即，基於對蛋白質功能的前期了解，及對蛋白質結構的系統分析，通過計算的方式，評估各類分子在蛋白質口袋中的結合強度和作用模式，從而篩選或設計出最有可能成為蛋白功能抑製劑（或激動劑）的分子。

計算機輔助藥物發現

不幸的是，儘管近年來相關技術飛速發展，但找到這樣一把精美絕倫的鑰匙絕非易事。一個新藥從研發到上市往往需要消耗數十年的時間和數以十億計的美金。但好消息是，總有這樣幾把鎖長得有點像，其鑰匙可以通用，就像艾滋病蛋白酶的抑製劑可能可以作用于冠狀病毒的蛋白酶，負責埃博拉或流感病毒RNA複製的RNA聚合酶抑製劑可能可以作用于冠狀病毒的RdRp一樣。

面對急性暴發的疫情，從已上市或已在臨床上的“老藥物”中尋找合適的分子顯然比從頭研發新的分子更具時間優勢。運用計算機輔助藥物設計，基於一種叫作分子對接的技術進行虛擬篩選，我們可以模擬出每個“老藥”分子在病毒蛋白質口袋中的結合構象，通過打分函數、自由能計算等方式評估其理論上的結合強度，從而分析該分子成為潛在抑製劑的可能性。就好比當我們已知“鎖”的構造時，運用這樣的技術，可以不必逐自把每把鑰匙都在鎖孔裡插一遍來尋找能開鎖的那把。通過計算機模擬分析的方式，篩選出最可能打開鎖的幾把鑰匙，而後只對這幾把鑰匙進行測試就可以了。

利用同源模建的技術，我們甚至可以不用知道當前病毒蛋白這把“鎖”的構造，在僅有蛋白質氨基酸序列的情況下，構建出病毒蛋白質結構可能的模型，從而提交虛擬篩選作業。儘管據早期的新聞報導，2019-nCoV病毒和SARS病毒在基因組水平的相似度只有70%，但事實上，通過對病毒蛋白的序列比對可以發現，此次新型冠狀病毒的某些關鍵蛋白和SRAS病毒的氨基酸同源性能達到95%以上。因此，依賴於蛋白質晶體結構數據庫中，早年研究SRAS病毒時獲得的SARS病毒蛋白的晶體結構，我們便可以構建出合理的2019-nCoV的相應蛋白質的結構。

因此，對急性暴發的疫情，當結構生物學等基礎研究來不及跟上；當病毒毒性太大，實驗室條件受限、滿足生物安全要求的實驗室較少；或者當待測試分子過多，人員不足，成本過高時，計算機輔助的方式都不失為一種高效的策略，為活性分子的發現與機制探索提供寶貴的建議，從而為特效藥物的研發贏得寶貴的時間。

（作者：鐘科，系中國科學院藥物研究所博士）