今日發表在《科學》上的新研究中，來自美國得克薩斯大學和NIH的研究人員首次利用冷凍電鏡展示了新冠病毒刺突蛋白的分子結構。該研究已於2月16日發表在預印本網站bioRxiv，并快速通過同行審議發表於《科學》期刊。研究共發現和提出了3個關鍵點：

新冠病毒刺突蛋白的冷凍電鏡圖像

再度確認冠狀病毒的刺突蛋白結構是疫苗應對的關鍵區域；

2019-nCoV的刺突蛋白與細胞ACE2受體親和力要高於SARS-CoV；

特異性針對SARS-CoV刺突蛋白受體結合結構域（RBD）的多克隆抗體不能與2019-nCoV結合，兩種病毒的抗體具有限制性。

包括中科院上海巴斯德研究所郝沛團隊等利用基因序列進行建模、石正麗團隊在《自然》發文的細胞水平實驗在內，此前已經有多項研究從不同的角度證實，與SARS-CoV一樣，2019-nCoV同樣是利用刺突蛋白與ACE2受體作用來感染人體細胞。

刺突蛋白（S Protein）根據蛋白結構功能可以被分成兩個功能單位：S1和S2蛋白亞基。S1能夠促進病毒結合到宿主細胞受體的能力，其含有一個重要的C端受體結合結構域（receptor-binding domain，RBD），正是這個位置負責和受體結合。

在之前的計算機模型分析中，新型冠狀病毒和SARS的刺突蛋白同源性較低，兩種病毒刺突蛋白的氨基酸序列相似度只有76.47%。但是兩種病毒RBD結構域的有一些基因區域與SARS有高度的同源性。其中SARS感染的5個關鍵位點中，有1個被新型冠狀病毒保留，其餘4個有氨基酸的替換和變化。

新型冠狀病毒刺突蛋白中與ACE2蛋白結合的5個關鍵氨基酸有4個發生了變化，但其維持了SARS病毒刺突蛋白與ACE2蛋白作用的原結構構象。這說明，新型冠狀病毒仍是通過與SARS相同的受體和機制進行病毒感染和傳播。

而發表於《科學》的新研究指出，新型冠狀病毒利用高度糖基化的同源三聚體刺突蛋白進入宿主細胞。這一病毒融合（fusion）過程中，刺突蛋白會經歷結構變化，包括病毒的S1亞基結合到宿主細胞受體上，讓刺突蛋白的三聚體產生不穩定性，進而造成S1亞基脫落，S2亞基形成高度穩定的融合後（post-fusion）結構。

通過結構分析，研究發現S1亞基中的RBD會經歷鉸鍊式運動，其移動特點與SARS-CoV以及MERS-CoV均非常相似。通過這種運動，刺突蛋白可以暫時隱藏或暴露受體結合的關鍵位點。這兩種狀態被稱為“下”構象和“上”構象，其中，“下”構象對應的是受體不可結合狀態，“上”構象對應受體可結合狀態，受體可結合狀態較為不穩定，因此是疫苗針對的絕佳位點。

基於在SARS-CoV獲取刺突蛋白的相關經驗以及公開的新冠病毒序列，研究者在實驗室細胞中獲取了2019-nCoV的預融合（prefusion）刺突蛋白，並通過純化後利用冷凍電鏡展示了其3.5埃清晰度的高清結構圖。

研究還展示了S1亞基進行鉸鍊式運動時的動態圖，這種運動和SARS-CoV和MERS-CoV等beta-冠狀病毒，甚至和一些種屬更遠的alpha-冠狀病毒非常接近。該發現證明了新冠病毒的感染機制符合其他冠狀病毒的特徵。

分別從頂部和側面觀測的S1亞基運動

另外，研究指出2019-nCoV和蝙蝠冠狀病毒RaTG13在S蛋白序列上有98%的相似性。氨基酸殘基變異出現在了S1/S2亞基連接處，並且29個殘基變異中17個出現在RBD區域。研究根據61個可用的刺突蛋白序列與已有數據庫進行了比較，只發現了9種氨基酸取代物能與2019-nCoV比對得上，但這9中氨基酸取代物都很保守，對於改變新冠病毒刺突蛋白結構和功能，作用非常有限。

由於ACE2是刺突蛋白的結合部分，因此，研究比對了2019-nCoV與SARS-CoV刺突蛋白與ACE2的親和力。結果顯示，2019-nCoV與ACE2的親和力是SARS-CoV的10~20倍。並且作者製造了ACE2的結構與刺突蛋白結合圖，冷凍電鏡下，其結合形式與SARS-CoV高度相似。研究指出，新冠病毒刺突蛋白與ACE2的高親和性，很可能有助於其產生高度人傳人的傳染性。

研究最後測試了目前發表的3種針對SARS-CoV RBD區域的多克隆抗體，不過，儘管兩種病毒有很高的同源性，但是這三種與SARS-CoV RBD區域能緊密結合的多克隆抗體，在新冠病毒中完全沒有結合力。這一結果暗示著，SARS-CoV研究中的抗體或許對2019-nCoV並沒有作用，需要針對新冠病毒的特異性來重新設計新抗體。

不過，在冷凍電鏡圖公佈於世的情況下，就能根據新冠病毒刺突蛋白結構製作“探針”，並從康復者血液中特異性地分離有效抗體製成疫苗。