頂尖學術期刊《科學》在線發表了一篇關於新冠病毒的最新研究論文。來自德克薩斯大學奧斯汀分校（UT Austin）的一支團隊利用冷凍電鏡技術，揭示了新冠病毒表面S蛋白三聚體的高清結構。

這一信息對於我們了解新冠病毒如何識別和進入細胞，以及如何對其設計有效的療法或疫苗，有著重要的指導意義。

▲本研究的兩名共同一作Daniel Wrapp與王年爽博士（圖片來源：Vivian Abagiu/Univ。 of Texas at Austin）

S蛋白——新冠病毒的攻城錘

如果把人類的細胞比作是一座防禦堅固的城池，那麼S蛋白就是新冠病毒入侵這座城池的“攻城錘”。具體來看，這是一種三聚體蛋白，有著大量糖基化的修飾。它雖然看起來像一枚長長的釘子，卻會在結合細胞表面的受體後，發生“變形”，將病毒包膜與細胞膜融為一塊兒，從而將病毒內的遺傳物質注入細胞，感染細胞。

▲研究人員們利用冷凍電鏡技術獲得的3D結構（圖片來源：Jason McLellan/Univ。 of Texas at Austin）

可想而知，如果我們能看清這個“攻城錘”的模樣，就能見招拆招，找到其中的軟肋，助力開發出針對新冠病毒的藥物和疫苗。而冷凍電鏡技術，正是一種能夠讓我們看清蛋白結構的工具。

3D結構揭示作用機理

根據最早報導的新冠病毒基因組序列，研究人員們表達了新冠病毒S蛋白的膜外結構域（ectodomain），並在蛋白C端引入了兩個脯氨酸突變，以求起到穩定蛋白的作用。先前的論文也表明，這樣的做法在同類冠狀病毒中確實能起到穩定的效果。

在表達了這些融合前（prefusion）的S蛋白後，利用冷凍電鏡技術，科學家們獲得了S蛋白的3D結構，分辨率達到了3.5埃（1埃= 0.1納米）。對該3D結構的分析發現，其受體結合域（RBD）會上下移動——向上時，S蛋白能夠通過這個受體結合域，與細胞表面的受體結合；向下時，與受體結合的部位就會隱藏起來。這有點像我們生活中見到的一些USB盤，只有把接口推出後，才能接到電腦上。

▲受體結合域朝下（左）和朝上伸出（右）的結構（圖片來源：參考資料[1]）

作者們在論文裡表示，這種特徵同樣存在於SARS病毒和MERS病毒中，另外一些親緣關係較遠的冠狀病毒裡也可以觀察到這樣的現象。而當S蛋白三聚體的三個受體結合域都向上抬起，與細胞表面的受體結合後，整個S蛋白的結構就會因為不穩定而發生變化。

與SARS病毒S蛋白的異同

最近，不少研究指出新冠病毒所識別的受體可能與SARS病毒一樣，都是ACE2。為了評估這種可能性，研究人員們測試了兩種病毒與ACE2的結合能力。研究表明，新冠病毒S蛋白膜外結構域與ACE2的親和力更強，比SARS病毒對應S蛋白區域的結合能力要高出10-20倍。作者們也在論文裡提到，這種高親和力，可能是新冠病毒更容易發生人傳人的原因。但他們也強調，這只是一種猜測。為了驗證這種猜測的可能性，我們依舊需要更多的研究。

▲新冠病毒S蛋白與ACE2有較高的親和力；右圖為負染色電鏡的二維示意圖，藍色為ACE2受體，S蛋白三聚體以其他3種顏色標註（圖片來源：參考資料[1 ]）

也正是由於和SARS病毒S蛋白的這些相似性，研究人員們進一步評估了能夠結合SARS病毒受體結構域的抗體，能否也結合新冠病毒的受體結構域。然而，儘管這兩種病毒的受體結合域非常相似，研究中測試的3種針對SARS病毒的抗體，都無法結合新冠病毒的受體結合域。研究人員們在論文裡指出，雖然他們測試的抗體只代表了極少的結合表位，但這些結果也表明，針對SARS的單克隆抗體未必對新冠病毒也有活性。因此我們依舊需要基於新冠病毒，開發有效的抗體和其他療法。

總結

毫無疑問，新冠病毒疫情的快速傳播，讓疫苗與新藥的研髮變得迫在眉睫。在論文的最後，作者們指出，清晰到原子水平的S蛋白結構，能夠更好地幫助新藥研發人員們設計和篩選小分子藥物，更精準地指導疫苗設計和抗病毒藥物研發，最終加速相應醫療手段的開發進程。