研究為與帕金森病相關的腸道-大腦假說提供新證據
據外媒New Atlas報導,此前有一些假說認為,引起帕金森病的有毒蛋白質團塊在進入大腦之前開始在腸道內聚集。而近日發表在《自然神經科學》(Nature Neuroscience)雜誌上的一篇新論文正在為這一假說帶來新證據。由加州理工學院科學家領導的這項研究指出了一種特定的酶,可以阻止這些蛋白質最初聚集在腸道中。
帕金森病的主要病理標誌是大腦多巴胺分泌神經元的進行性細胞死亡。人們認為這是由路易體引起的,路易體是一種稱為α-突觸核蛋白的蛋白質的毒性簇。
在2000年左右,德國科學家Heiko Braak發表了一系列有爭議的研究。這些研究認為,破壞性的路易體首先在腸道中形成,然後通過迷走神經進入大腦。Braak假說到現在仍然存在分歧,但是,最近的許多研究開始建立大量證據來支持它。
去年一項重要的研究在小鼠中證明了這些路易體如何從腸道轉移到大腦。重要的是,該研究還發現,切斷迷走神經可以有效地阻止這些有毒蛋白質從腸道向大腦的擴散。加州理工學院科學家的這項新研究著眼於更好地研究這些蛋白質從腸道轉移到大腦的機制。
新研究的第一階段涉及將預先形成的α-突觸核蛋白聚集體注射到小鼠的十二指腸腸壁中,以跟踪這些蛋白質簇的發展。實驗確實證明了這些路易體可以從腸道移動到腦幹。有趣的是,研究人員注意到,儘管α-突觸核蛋白簇在年輕和老年小鼠中的進展相似,但只有老年小鼠才會出現隨後的運動障礙和胃腸道疾病。那麼,是什麼原因導致了這些年齡較大的動物之間這些根本的症狀差異?
這項新研究的第一作者Colin Challis認為:“隨著年齡的增長,我們在處理病原體或錯誤折疊的蛋白質方面的效率下降。”
過去幾年裡其中一些關於帕金森的更有趣的研究發現,一種稱為葡糖腦苷脂酶(GCase)的酶在幫助明確α-突觸核蛋白集群發揮著主要作用。隨後的一些腦部解剖研究顯示,已故的帕金森病患者的GCase水平降低。
這項新研究以年齡,GCase水平和帕金森氏症狀之間的這種關係為基礎,首先確定了老年小鼠中GCase胃腸內分泌水平較低。假設是與年齡相關的GCase水平降低加劇了由這些腸道衍生的α-突觸核蛋白簇產生的病理症狀。使用基因療法刺激腸道產生GCase,這一假設得到了一定程度的驗證。腸道中這種酶水平的增加確實恢復了腸道功能,也減少了腸道神經元中α-突觸核蛋白簇的聚集。
這項新研究的通訊作者Viviana Gradinaru解釋說:“編碼GCase的基因突變是造成戈謝病和帕金森病的危險因素。我們的研究表明,該基因可以通過腺相關病毒轉運,以挽救小鼠的胃部症狀,並強調除了大腦以外,周圍神經元也是治療帕金森病的重要目標。”
已發表的研究確實表明,單獨的GCase缺乏不足以引發α-突觸核蛋白聚集達到臨床上明顯的帕金森病的可能性不大。相反,年齡相關的GCase功能降低似乎更有可能促進導致該疾病的病理過程,從而為帕金森病的腸道-大腦假說增加了令人信服的證據。
這項新研究發表在《自然神經科學》雜誌上。