病毒究竟是不是生命？直到現在，這個問題仍然令科學家犯愁。目前的主流觀點是，病毒是非生命單位或者介於生命與非生命之間的形式。現在，《自然》的最新研究，讓兩者的界限變得更加模糊了——一種新發現的噬菌體不僅基因組非常龐大、甚至超過了細菌，而且它們遠比人類想的要聰明，機制也更靈活。

圖片來源：UC San Diego Health

病毒是不是生命？這個問題的答案非常複雜。目前，科學界對於這個問題仍然存在爭議，但大部分人都將病毒列為了非生命單位，而生命則包括了細胞組成的個體、原核生物以及古細菌。但其實，病毒在科學史上經歷了多次定義的變更，從生命到類生命，再到生化分子，然後是介於化學物質和生命之間的形式。

不斷改變定義的病毒

病毒從被發現至今也不過短短一百多年。最早在19世紀末，有研究者發現狂犬病或許不是細菌導致的疾病，而致病的分子似乎要比細菌小得多，因此他們將這種分子稱作“virus”，一個起源於拉丁語“poison” （毒藥）的單詞。因為這些分子能夠在人體內活動，並且還能和細菌一樣導致人患病，當時的科學家認為virus也是一種生命。

到了1935年，美國生化學家Wen DELL M。Stanley提純獲得了煙草花葉病毒，通過他和其他同事後續的研究，人們才第一次見到了病毒的真面目——由蛋白質包裹的DNA/RNA核酸分子。除此之外，並沒有細胞中用於代謝和生存所需的細胞器。這樣看來，病毒似乎只能歸類到化學分子。

顯微鏡下的煙草花葉病毒。圖片來源：哥倫比​​亞大學

不過，當這種“化學分子”進入細胞中時，它又表現得完全不像普通的分子。病毒會被激活，利用細胞裡的各種細胞器和生化原料來生產自己的核酸分子和蛋白外殼。這樣，病毒似乎就只能被放在介於生命和非生命的形式中。在本世紀，來自法國斯特拉斯堡大學的Marc van Regenmortel和美國CDC的Brian Mahy提出病毒更像一種“寄居”生命，因為它們的行為就像寄生蟲，需要細胞宿主來進行複制。

隨著細胞中越來越多的細胞器結晶結構被發現，科學家已經確定生命離不開核醣體、線粒體、葉綠體等細胞器的幫助，而病毒是生命的聲音也逐漸消失。大部分科學家也更加註重尋找病毒在分子生物學中的作用，比如借用病毒來給特定DNA序列插入目標片段，又或者是研究病毒與疾病的關係。

不過，仍然有一部分科學家在尋找病毒在演化學上的意義，以及它與細菌之間那越來越模糊的界限。

病毒與生命的界限

2015年《自然-通訊》上的一項研究就展示了一系列超級微小的細菌，研究利用超精細過濾器對廢水池的水進行了過濾，結果在獲得的液體中發現了體積只有9±2 nm³大小的細菌，這比常規的病毒體積還要小。

冷凍電鏡下的超微小細菌，a圖的標尺為100納米，b圖為50納米

這一發現不僅推翻了科學家之前有關細胞最小的運作體積為8~14 nm³的推測，而且從體積上看病毒與細菌的差異變得更小，甚至具有相互重疊的區域。因此，還衍生出“病毒-微生物連續體”的說法，這種說法讓病毒和細菌的界限變得愈發模糊。

一邊是極微小細菌在不斷被發現，而另一邊許多研究也在報導體型巨大的病毒。有一些病毒所含的基因甚至比大腸桿菌還要多。比如，美國能源部聯合基因組研究所的Frederik Schulz於2017年在澳大利亞一處廢水池中，發現了一些未知的病毒序列，並且這些序列本應該只出現在細胞中才對。

在後續的提取過程中，Schulz找到了這種特殊的病毒Klosneuvirus，其含有的基因組數量遠遠超過常見的病毒。在正常細胞中有20種氨基酰tRNA合成酶，這種酶對於將氨基酸連接到tRNA上很重要，而Klosneuvirus含有19種編碼該酶的基因，這意味著它在蛋白合成過程中，幾乎是完全獨立的。

Klosneuvirus和其他病毒基因組大小對比

巨型噬菌體

此外，還有一類以細菌為獵物的病毒——噬菌體一直受到科學家的關注。噬菌體會追捕特定類型的細菌種群，因此能給環境中的微系統帶來很大影響。其在進入細菌後，可以劫持細菌的代謝工具用以自己複製，並造成細菌裂解釋放下一代噬菌體。

並且這些噬菌體可能會給細菌造成基因突變，促進細菌耐藥性的產生，科學家曾在人類的腸道、口腔都檢測到特定的噬菌體，這意味著其能影響人體內部環境，並帶來不可預期的後果。

加利福尼亞大學伯克利分校的地​​球和環境科學教授Jill Banfield就一直在追尋這些特殊病毒。而在發表於《自然》雜誌的最新研究中，她展示了一類特殊的大型噬菌體。這些大型噬菌體來源於30多種不同的環境，既有孕婦的腸道，也有青藏高原上的熱泉，甚至南非的生化反應堆。

一般的噬菌體基因長度都在50 kb（kilobase，千個鹼基對）左右，而Banfield搜尋出的351種噬菌體基因組長度已經超過200kb，是普通噬菌體的4倍，其中一種噬菌體基因長度竟然長達735kb。Banfield將這一類噬菌體統稱為“ 巨型噬菌體 ”（Huge phage）。

這些噬菌體不僅基因組龐大，更重要的是其基因的構成也是五花八門，不僅僅是能編碼包裝噬菌體的蛋白外殼，還包括轉運RNA、轉運RNA合成、修飾酶、轉錄起始和延長因子。“ 是否具有核醣體和蛋白翻譯功能，是判斷其是否是生命的一項重要條件，噬菌體的這些發現讓我們更難以判斷它是不是生命了。 ”Banfield表示，另外，她還發現噬菌體基因組還具有一種非常關鍵的細菌系統CRISPR/Cas系統。

了解基因編輯的讀者應該對這個系統並不陌生，從加州大學伯克利分校的Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier發現並應用到基因編輯領域後，CRISPR就名聲大噪。這本來是一種細菌用來抵禦病毒入侵的免疫系統，可以特異性地靶標基因片段並進行切除，這也是其被當作基因編輯工具的原因。如今，這種細菌系統卻出現在了病毒的基因序列中。

儘管這不是科學家第一次在噬菌體中發現CRISPR基因，但Banfield找到了一種全新的與Cas9同源的噬菌體Cas蛋白，她將這種噬菌體中的系統稱作CRISPR/Cas Ø。當噬菌體的基因進入細菌後，噬菌體就可以截獲細菌的CRISPR系統來為自己工作，其產生的CRISPR系統專門用於應對其他的病毒種類。

巨型噬菌體中的CRISPR系統，左側紅色

也就是說，當這種巨型噬菌體進入細菌後，它就能高枕無憂地享用這個細菌了，讓細菌幫助自己生產抵御其他競爭對手的CRISPR系統，然後再自己進行複制和繁殖。這樣看來，噬菌體其實比人類想像的要“智能”很多。

這類巨型噬菌體已經讓其與細菌之間的差異越來越小，用Banfield的話來說，那就是隔在病毒與細菌之間的那條界限寬度已經越來越窄。“通過提升基因組的長度是一種聰明的生存方式，現在我們發現病毒已經做到了，”Banfield表示。

Banfield根據351種巨型噬菌體的發源地將它們分成了10個種群，分別來自中國、日本、美國、澳大利亞、法國各地。也就是說，這種“聰明”的病毒已經潛伏在了世界上各個角落。而還有多少更加聰明的病毒正等待人類發現呢？我想，這或許不會存在一個完結的答案。