近日，頂尖學術期刊《自然》公佈了由編輯與讀者投票選出的“2019年10篇優秀論文”。這些發表在高影響力期刊上的研究，都在《自然》今年的“新聞與觀點”欄目中得到過專家的評述。

其中，我們看到生物醫學相關領域的論文佔據了半數席位。今天，學術經緯團隊與你一起回顧2019年度的這幾項重要科學進展。

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利用“小分子膠水”特異清除亨廷頓病的致病蛋白

論文地址：https：//doi.org/10.1038/s41586-019-1722-1

亨廷頓病由異常的亨廷頓蛋白（mHTT）引起。復旦大學魯伯塤教授、丁澦教授和費義艷研究員領銜的一支多學科團隊，開創性地提出了一種清除變異蛋白的策略，利用細胞內的天然清除機制——自噬作用，由“自噬小體”有選擇地降解mHTT蛋白。研究團隊通過小分子篩選，確定了多個候選化合物，並在反篩選中使用野生型HTT 來排除與正常蛋白質結合的化合物。三個物種的亨廷頓病模型顯示，這項研究得到的四種化合物可以產生功能改善，為臨床治療帶來曙光。此外，這種治療策略也有望用於其他一些疾病中難以靶向的致病蛋白質。

▲細胞通過自噬過程降解致病蛋白的示意圖（圖片來源：復旦大學）

精確編輯基因組的CRISPR工具

論文地址：https：//doi.org/10.1038/s41586-019-1711-4

基因編輯工具的開發不斷取得巨大進展。然而，複雜的細胞過程限制了基因編輯的效率和精確度。美國Broad研究所的劉如謙（David Liu）教授帶領其團隊開發了一種“先導編輯”（prime editing）技術，可以通過“搜索並替換”更精確地改變基因組。在這個過程中，特殊的嚮導RNA通過“搜索”部分將一個Cas9蛋白引導到目標DNA區域，切開DNA雙鏈中的一條。隨後，逆轉錄酶根據“替換”模板合成互補的DNA序列，安裝到基因組，取代原始的DNA 序列。這種技術有望修復大約89%的已知人類致病變異，並降低基因編輯的脫靶風險。

▲傳統CRISPR/Cas9基因編輯、單鹼基基因編輯和先導編輯技術（參考資料[2]）

來自父親的線粒體

論文地址：https：//doi.org/10.1073/pnas.1810946115

《自然》在今年1月推薦了發表於PNAS的一篇論文，來自美國辛辛那提兒童醫學中心、中國廣西婦幼保健院、美國梅奧診所等多家機構的科學家組成的研究團隊顛覆性地發現，在某些偶然的情況下，父親也可以將其線粒體DNA傳給後代。

動物、植物、真菌等真核生物的DNA儲存在細胞內的兩個區域：絕大部分在細胞核，少部分在線粒體。通常認為，線粒體DNA只來自母體卵細胞。這項研究中，黃濤生教授、羅仕玉博士與同事們在檢查一名疑似患有線粒體疾病的男孩時，通過高分辨率DNA測序發現，男孩及其姐妹、母親的線粒體DNA都具有極大的異質性。研究團隊最終在三個家庭的共17人身上確認，他們的線粒體DNA來自雙親。這一發現改寫了當前的線粒體遺傳法則，或將改變人類對自身的認識。

點擊化合物庫

論文地址：https：//doi.org/10.1038/s41586-019-1589-1

“點擊化學”近年來成為提名諾貝爾化學獎的高頻詞彙。如果一個反應操作簡單，產率高，適用於範圍廣泛的化合物，而且具有特殊的選擇性，即發生反應的化學基團只能相互反應，那麼這個反應就被定義為“點擊化學”。銅（Cu）催化的CuAAC反應，是最早的點擊化學反應，在許多學科中都有應用。如果結構複雜的疊氮化物（含有N3基團）可以更廣泛地用作反應物，其應用範圍將更加廣泛。

中科院有機化學研究所的董佳家研究員課題組今年在《自然》上報告說，氟磺酰疊氮化合物（FSO2N3）與幾乎所有一級胺（含有NH2基團的化合物）混合時，表現出優異的重氮轉移特性，由此發現了合成多種不同有機疊氮化物的高效手段。他們由此製成了包含1224種疊氮化物的文庫，製備的疊氮化物溶液可直接用於CuAAC 反應。這一反應符合點擊化學在速度、廣度和效率上的標準，成為“點擊反應”家族的新成員。

▲有機疊氮化物的製備及其參與的CuAAC反應（圖片來源：參考資料[4]）

亞洲發現此前未知的人類親戚

論文地址：https：//doi.org/10.1038/s41586-019-1067-9

這項入選研究來自《自然》讀者的投票結果。今年4月，《自然》報告了一項有關人類起源的非凡發現，無疑將引發大量的科學爭論。一支國際研究團隊在菲律賓的呂宋島上發現了一個新的古人類親戚，命名為呂宋人（Homo luzonensis）。這些呂宋人生活在5萬多年前，化石顯示的身體特徵表明，他們是一個此前未知的人族物種。呂宗人的發現暗示直立人可能不是全球唯一的早期人類。有關亞洲古人類進化的新知識，迫使我們重新審視早期古人類從非洲向歐亞大陸擴散的觀點。

其他5項入選《自然》2019年度十大論文的研究：

吃魚解決微量營養素不足：該研究評估了全球367種捕撈魚類的營養成分，作者指出來自於魚的營養素有助於解決當地人的微量營養素缺乏症。論文發表於《自然》。（Doi：10.1038/s41586-019-1592-6）

海王星的新衛星：通過特殊的圖像處理技術，哈勃太空望遠鏡發現了海王星的第7顆、也是最大最外層的內衛星。論文發表於《自然》。（Doi： 10.1038/s41586-019-0909-9）

接近室溫的超導體材料：富含氫的氫化鑭化合物在壓力超過地球大氣壓100萬倍的條件下，在250K時變成超導體。論文發表於《自然》。（Doi： 10.1038/s41586-019-1201-8）

格陵蘭島冰下釋放甲烷：甲烷是一種強有力的溫室氣體，格陵蘭冰蓋在融化期釋放出大量甲烷。論文發表於《自然》。（Doi： 10.1038/s41586-018-0800-0）

奔跑的機器人：新的機器人軟件設計方法可以提高機器人的運動技能，論文發表在《科學》子刊Science Robotics。（DOI： 10.1126/scirobotics.aau5872）

2020年，我們期待更多科學進展誕生！