“腦子越來越不好使”，是衰老最讓人害怕和無奈的特徵之一。讓大腦保持年輕，是無數人的心願，也是很多科研人員的探索目標。最近，美國加州大學伯克利分校（UC Berkeley）和以色列本·古里安大學（Ben-Gurion University）的科學家合作，同時發表了兩篇論文，提出衰老影響認知能力的一個關鍵角色：血腦屏障。在動物實驗中，研究者修復血腦屏障“滲漏”引起的問題後，成功改善了小鼠的記憶和學習能力。鑑於血腦屏障在衰老過程中有著過去未知的重要性，最新一期《科學》子刊Science Translational Medicine以封面故事的形式介紹了這組工作。

圖片來源：AAAS；作者：GUNILLA ELAM

血腦屏障，顧名思義，是血流和腦組織之間的一道屏障，作用是調節血管系統和腦的交流。我們知道，大腦是個耗能很大的器官，因此腦中鋪設著許多血管，以便提供充足的氧氣和能量。但血流中還有一些物質是腦細胞並不需要、甚至竭力避開的，比如一些致炎因子。由血管內皮細胞、週細胞、星形膠質細胞緊密組成的血腦屏障，就起著重要的過濾作用。

Alon Friedman教授和同事們開發了一種特殊的磁共振成像（MRI）技術檢測血腦屏障。他們發現，70歲以上的人群中，近60%的人這套大腦過濾系統有“滲漏”問題。而且，有嚴重認知功能障礙的人，例如阿爾茨海默病患者，血腦屏障滲漏更為嚴重。

防塵口罩破了，本該擋住的污染物顆粒會被吸入體內；類似的，當大腦的過濾系統出現滲漏，血液中可能導致炎症和細胞死亡的化學物質會進入腦組織。

以白蛋白（albumin）為例，這種蛋白質通常溶解在血清中，被血腦屏障所阻攔。而在大腦發生創傷後，白蛋白會滲入腦中，引發一系列炎症反應，從而造成神經迴路的異常興奮。這也是腦外傷患者容易出現癲癇發作的一個原因。

而在此次研究中，Daniela Kaufer教授與同事們分析了人腦組織樣本，發現衰老在腦中引起的變化與外傷有相同之處。衰老的腦組織中，白蛋白的含量也有所增多，加強神經炎症。

▲MRI結果顯示，人和小鼠的血腦屏障都會隨著衰老而出現滲漏（圖片來源：參考資料[3]）

Kaufer教授猜測，血腦屏障滲漏引起的“炎性霧霾”可能是影響衰老大腦功能的重要原因。為此，他們在小鼠上檢驗了這一想法。

他們模擬血腦屏障滲漏，把白蛋白注入年輕小鼠的腦中。短短一周時間，年輕的大腦“變老”了。“我們從基因表達、炎症反應、對誘發性癲癇的恢復能力、癲癇後的死亡率、迷宮中的表現等，再現了大腦的衰老過程。”Kaufer教授介紹，“並且，這些都和我們注入蛋白的特定位置有關。”

而相反操作的一組實驗，其結果更是令人眼前一亮。

分子水平的研究結果顯示，老年小鼠的大腦中，白蛋白會在星形膠質細胞中激活TGF-β信號，進而引起認知障礙。研究團隊中的藥物化學家Barry Hart教授合成了一種小分子藥物，可以特異性地在星形膠質細胞中阻斷TGF-β受體，降低信號活動水平。於是，研究人員給老年小鼠服用了這種藥物。

老年小鼠的大腦出現了喜人的變化：基因表達與年輕大腦更相似，炎症減輕，腦電活動的節律更穩定，發生癲癇的頻率減少。此外，老年小鼠服藥後，在迷宮裡找路的空間認知能力也顯著恢復，和年齡只有它們一半的年輕小鼠不相上下！

“消除’炎性霧霾’後，衰老的大腦在幾天之內就像年輕的大腦一樣。”研究作者總結說， “就大腦的可塑性而言，這真的是一個非常令人樂觀的發現。我們能逆轉大腦衰老！”

▲MRI結果（左）顯示血腦屏障滲漏嚴重的患者，相應地其腦電圖結果（右）表明，AD患者典型的陣發性慢波腦電活動也出現得更頻繁（圖片來源：參考資料[2]）

在這些結果的基礎上，研究人員提出，結合MRI和腦電圖，可以幫助醫生監測患者的血腦屏障，然後利用藥物進行干預。

“我們現在有了兩個生物標記物可以確切指出血腦屏障哪裡滲漏，因此醫生可以找出需要治療的患者，並確定給藥多長時間。”Kaufer教授說，“你可以追踪患者的情況，等到血腦屏障癒合，就可以停藥。”

▲Alon Friedman教授和Daniela Kaufer教授是這兩項研究的共同通訊作者，他們已合作了二十多年，致力於確定血腦屏障在腦部疾病中的作用（圖片來源：UC Berkeley官網）

目前，Kaufer教授、Friedman教授和Hart教授開辦了一家公司，開發可用於臨床的藥物修復血腦屏障滲漏。他們希望，這不僅可以幫助中風、腦震盪或腦外傷的患者減輕腦部炎症，最終還能幫到血腦屏障滲漏的AD患者或其他癡呆症患者。