2019年諾貝爾獎將於10月7日開始公佈，第一個公佈的獎項就是生理學或醫學獎。Part.1為什麼我們這麼關注諾獎？最重要的原因，我想就是它對科研的巨大影響力。

舉個例子，我是一名從事幹細胞研究的科研人員，自從2012年日本京都大學的山中伸彌教授憑藉“多能幹細胞（iPS）”獲得醫學生理學獎之後，日本各個領域的科研人員、產業界、醫藥界、醫院等都將多能幹細胞領域放在了主要的研究領域。可見，一個諾貝爾獎足以引發近乎颱風效應的風潮。也就是說，每年的諾貝爾獎的獲得者的研究領域，會很大程度影響研究人員尤其是年輕科研人員接下來的研究取向。因而，對於我們科研人員而言，每年10月除了翹首期盼國慶長假外，更重要的事情是關心今年哪位科學家又可以喜提諾貝爾醫學生理獎。

而且這個獎項涉及的領域往往和大家的健康比較相關，因此關注度也很高，已經有不少朋友在問我，覺得今年會是誰獲獎。

其實，我怎麼覺得不重要，諾獎評審委員會怎麼覺得才重要呀！

不過作為一名科研工作者，當然心裡也是有一些自己的判斷的，它們不一定能拿諾獎，但它們在我的心中，都是“諾獎級”的成果。

2019年9月24日，科睿唯安（Web of Science Group）公佈了獲得2019年度“引文桂冠獎”的19位科學家，這19位科學家也會是今年諾貝爾獎的有力候選人。接下來，我就（大膽地）根據“引文桂冠獎”的獲獎名單，對今年的諾貝爾獎生理學獎做一個預測。以往的得獎熱門國家——我們的鄰國日本這次並沒有入選“引文桂冠獎”，但根據對以往預測結果的分析，本文也同時關注了此次可能獲獎的日本候選人。

Part.2

諾獎預測

預測一：森和俊，日本京都大學大學院理學研究科教授。

理由：“檢出了內質網（ER：endoplasmic reticulum）內存在的特有蛋白質，並獨自發現了這些蛋白質的修復機制”。

內質網是細胞內的一系列重要的生物大分子，是合成蛋白質、脂類（如甘油三酯）和醣類的基地。而這個內質網有一個系統（內質網壓力應答反應），用於管理細胞的品質。在1988年，森教授實驗室發現，當細胞狀況不佳時，內質網中會產生越來越多的物質，由此對內質網中錯誤蛋白的“檢測和修復”分子機制的研究才真正開始。當細胞缺乏氧氣或營養，或者感染病毒，基因變異，產生炎症等壓力下，內質網會蓄積大量的錯誤蛋白質。這些錯誤蛋白質的過度蓄積使得內質網處於壓力的狀態，導致細胞發生細胞凋亡，進而影響到機體組織的功能不全，並引發各種疾病。這裡，森教授發現在內質網中存在修復和處理這些錯誤蛋白質的機制，這種機制被稱為“未折疊蛋白反應”（unfolded protein response），內質網通過發動這個反應以嘗試排除錯誤蛋白以改善細胞的狀態，並發現了相關的管理這些機制的基因。該機制被認為與糖尿病、動脈硬化和帕金森病有關，正在被世界各地用於致病原因調查和治療方法的研究。因此，2009年森教授獲得了加拿大國際醫學獎“加拿大蓋特納國際大獎”，這個獎自1959年創設以來，每4個人中就有1個人獲得了諾貝爾獎。加之在2015年，森教授就被評為諾貝爾獎有力的候選人，我們推測，森教授是今年諾貝爾生理學或醫學獎的有力候補人之一。

預測二： 漢斯·克拉弗斯（Hans Clevers），荷蘭烏得勒支大學分子遺傳學教授。

理由：“首次將Wnt信號與成年干細胞生物學聯繫起來，創造了出色的體外疾病模型”。

漢斯·克拉弗斯教授是第一位在腸道中鑑定乾細胞的人，並且是世界領先的正常乾細胞和乾細胞研究者之一。克拉弗斯教授的團隊一直從事腸道和腸道生理方面的最為基礎的研究，在這個腸道領域中，有成千上萬的研究胃癌，結腸炎或克羅恩氏病的胃腸病學家，但很少有實驗室研究正常組織，而克拉弗斯教授卻著眼於這些正常的組織。如下圖，絨毛是小腸壁的手指狀突起，為了吸收營養，小腸內的絨毛使得小腸具有最大化可利用的吸收表面積。每個絨毛的底部都被多個上皮細胞包圍，這些凹陷的部位稱之為隱窩。

腸道正常組織是正常人體中增殖最快的組織。他的研究團隊在腸道的隱窩處鑑定出了腸道中的干細胞。他發現Wnt（細胞中的重要信號傳導途徑）信號和這些隱窩幹細胞的自我更新有關，即Wnt信號為乾細胞室提供燃料，使得乾細胞不斷的增殖，以維持正常的腸功能，而失調的wnt信號則成為結腸癌的主要驅動器。他用這個乾細胞建立了各種體外傑出的模型，為研究腸道癌症等疾病提供了基礎。

2004年他獲得了路易斯·讓埃特醫學獎，同時也是今年引文桂冠獎的獲得者。因此我們推測，漢斯·克拉弗斯教授是強有力的候補者之一。

預測三：約翰·卡普爾John W。Kappler，美國國家猶太健康中心綜合免疫學系的教授及他的妻子Philippa Marrack，美國國家猶太健康中心綜合免疫學系的教授。

理由：“在T細胞研究領域的傑出貢獻”。

免疫學一直是醫學界一直以來最為關注的領域之一。約翰·卡普爾與妻子Philippa Marrack合作，主要的研究領域是T細胞生物學。1983年，他們發現了T細胞受體。

T細胞（T cell）是一種淋巴細胞，在骨髓中產生的前體細胞通過胸腺的選擇而分化並成熟。T細胞佔外周血淋巴細胞的70-80%。細胞表面的特徵蛋白是T細胞受體（T細胞受體； TCR）。名字“T”來自Thymus，意思是胸腺。T細胞在免疫系統中扮演重要的角色，T細胞不僅防止感染，而且驅動自身免疫和過敏性疾病。如下圖所示，T細胞在對抗惡性腫瘤細胞方面發揮重要的作用。卡普爾教授為理解T細胞關鍵的抗原特異性反應及相關分子如何參與免疫識別做出了重要貢獻。例如，他們研究了帶有表面抗原CD4的T細胞與一型糖尿病的關係。他們也研究T細胞受體與其靶向抗原在不同條件下的相互作用，目的是了解為什麼自身免疫性疾病和過敏只發生在某些個體，並改進癌症疫苗。

T細胞攻擊癌細胞的原理示意圖

2015年，卡普爾教授獲得了沃爾夫醫學獎。沃爾夫醫學獎每年評選一次，被認為是科學界第二負盛名的獎項，也是諾貝爾獎的重要預測指標之一。因此，我們預測約翰·卡普爾教授和她的妻子很有可能獲得本次諾貝爾獎。

Philippa Marrack教授和John W。Kappler教授

預測四：恩斯特·班伯格Ernst Bamberg，德國法蘭克福馬克斯普朗克生物物理研究所名譽所長；

Karl Deisseroth，美國加利福尼亞州斯坦福大學霍華德休斯醫學研究所研究員，生物工程和精神病學與行為科學DH。Chen傑出教授；

Gero MiesenbÖck，英國牛津大學神經迴路和行為中心主任兼生理學Waynflete教授。

理由：“感光色素蛋白的功能分析，在基礎光遺傳學領域的貢獻”。

恩斯特·班伯格教授的研究集中在微生物感光色素蛋白的功能分析、光通道、相關運輸蛋白的研究上。尤其是在通道視紫紅質方面，他們第一個分離並鑑定了二型離子通道視紫質（CHR2）。

首先解釋什麼是光遺傳學，利用遺傳學（例如轉基因動物雜交等）的手段，使得感光蛋白質（如綠藻中含有的視紫紅質）在特定的細胞中表達，通過光刺激來調控細胞活動的技術。如下圖所示，通道視紫質是光敏感蛋白中的離子通道，當用青色光刺激時，它就會在細胞膜上形成一個開口的離子通道，利用這個原理，利用轉基因的手段，將這個蛋白插入到神經或者肌肉細胞中，利用光激活細胞。舉個簡單的例子，將這個ChR2導入大腦中和運動相關的細胞中，用光照射後，細胞被激活，就會誘導四肢的運動。在帕金森病的研究中，利用這個手段發現了和帕金森病相關的重要腦迴路調控蛋白。

班伯格教授團隊以及其他兩位教授新開發的一些改進的光敏感蛋白通道在全球範圍內被用於基礎神經生物學研究、生物醫學應用和藥物發現。2005年，他們證明這一光門通道可以被用作致動器以控制神經活動，這些研究幫助奠定了基礎光遺傳學研究。光遺傳學的研究一時間成為了科學家的寵兒，並引起了神經科學領域爆發性的發展。為人類和神經相關的疾病科學上的分析做出了重要貢獻。恩斯特·班伯格教授等三位教授，我們也推測他們是此次2019年諾貝爾醫學生物學獎的熱門人選。