據國外媒體報導，在巴基斯坦的SOS兒童村孤兒院，孩子們的生活從一開始就很艱難，許多孩子失去了父親，在保守的巴基斯坦社會，這實際上也意味著失去母親：貧困的寡婦往往難以找到足夠的工作來養家糊口，可能不得不放棄孩子。

位於坦木爾坦、拉合爾和伊斯蘭堡的孤兒院為孩子們提供了庇護所和醫療服務，並把他們送到當地學校，試圖提供“盡可能最好的支持”，但儘管如此，這些孩子仍然表現出了與創傷後應激障礙（PTSD）類似的症狀，包括焦慮和抑鬱。

研究人員試圖了解與父母分離帶來的情感創傷引發兒童出現微妙生物變化的可能性，這種變化持續之久，以至於孩子們甚至可能把它們傳給自己的後代。

也許這個想法在20年前會被嘲笑，但是今天，個人的經歷可能會改變其子孫後代的細胞和行為的假設已經被廣泛接受。在動物中，暴露於壓力、寒冷或高脂肪飲食中已被證明會在後代中引發代謝變化，而對暴露在創傷條件下的人類（包括大屠殺倖存者的後代）進行的小規模研究表明，他們的孩子在生理和健康方面發生了微妙的變化。

這種變化的影響是深遠的。如果我們的經歷會對孩子或孩子的孩子產生影響，那麼這將是一個反對從吸煙到分裂家庭的移民政策等事情的強有力論據。仔細想想，這真的很可怕。如果你的祖母和祖父所接觸到的東西會改變你患病的風險，那麼我們今天所做的那些我們以為已被抹去的事情或許就會影響我們的曾曾孫輩。

創傷與表觀遺傳

動物研究表明，表觀基因組的變化可以多代遺傳。表觀基因組是一系列影響基因表達方式的生物因子，如果創傷能夠引發人類的表觀遺傳變化，那麼這種變化就可以作為生物標誌物，識別出那些面臨更大精神疾病或其他健康問題風險的個體，並作為可能逆轉這種影響的干預措施的目標。

但是，要證明情感創傷（與身體壓力不同）可以遺傳給後代並不容易。難點在於，如何分辨出哪些是通過社交傳承的，哪些不是，這對人類而言還沒有定論。

該領域的一些知名人士也擔心，這種觀點可能會產生危險的後果。紐約西奈山伊坎醫學院的雷切爾·耶胡達對40名大屠殺倖存者的孩子進行了研究，發現他們的應激激素皮質醇的基線水平較低，而且存在獨特的DNA甲基化模式，這是一種表觀遺傳標記，不過，她在去年的一篇論文中表示，現在就下結論說創傷導致了可遺傳的變化還“為時過早”，並且認為媒體的大肆報導可能會引起誤導，讓人誤以為一代人遭受的創傷會永久性地傳遞給後代。人們對最初的研究結果有很多過度解讀，而公眾對錶觀遺傳學的看法可能永遠無法得到證實。

目前蘇黎世大學實驗室的研究人員正在收集巴基斯坦孤兒以及那些與父母住在一起的同學的血液和唾液樣本，希望了解失去親人和被迫分離的創傷是否會在細胞水平上留下可識別的痕跡，為了證實這種跨代遺傳，必須對這些孤兒進行多年的研究，直到他們擁有自己的孩子。

並非所有遺傳特徵都植根於DNA。這一觀點可以追溯到半個多世紀以前，早期研究的結果來自玉米，在玉米中，具有相同DNA的植株具有不同的特徵，比如能持續數百代的玉米粒顏色，這項研究最初備受爭議，因為遺傳學家將其視為拉馬克學說而非達爾文主義思想的複蘇。

然而，許多生物實驗表明，表觀遺傳是真實存在的。在像秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）這樣的簡單生物中，研究人員發現，基因一旦通過改變它們產生的RNA而關閉，就會在80代或更久的時間裡保持沉默。一些例子甚至更引人注目：當水蚤暴露在捕食者的氣味下之後，它們的後代就會長出尖尖的、帶甲的頭部。在小鼠身上，當親代小鼠的飲食改變、處於低溫或毒素環境中時，其後代的行為會發生變化，體重也會增加。

人類的流行病學研究也揭示了類似的模式。其中一個最著名的例子是荷蘭的冬季飢荒。在二戰結束後的幾個月裡，飢荒席捲了荷蘭。在糧食短缺期間懷孕的婦女，她們的孩子比剛剛出生的同齡人更早去世，而且患肥胖症、糖尿病和精神分裂症的機率更高。對其他群體的研究表明，早年挨餓的父母，其孩子——甚至是在子宮裡——患心髒病的機率更高。一項歷史記錄顯示，如果參加過美國內戰的士兵曾在戰俘中度過一段時間，他們的兒子會比其他退伍軍人的兒子更早去世（研究人員排除了社會經濟地位和產婦健康等因素）。

不過，對人類的研究面臨顯而易見的反對：創傷可能是通過父母教養而不是表觀遺傳學傳遞的。例如，戰俘經歷可能會讓這些退伍軍人成為貧窮的父親，從而損害他們儿子的生命。與童年挨餓或在大屠殺中倖存的父母一起長大的心理影響，本身就足以塑造一個孩子的行為。要回答這個問題，就需要用上小鼠模型了。

小鼠干預實驗

研究人員將第一代實驗小鼠的母鼠與子女分離，這些小鼠受到的精神創傷會使其後代出現表觀遺傳改變，同時出現了行為變化

科研人員從2001年開始設計一項小鼠干預實驗，可以重現童年創傷的某些方面，以不可預測的時間間隔把小鼠母親和它們的幼崽分開，並通過把母鼠關在管子裡，或者使它們掉到水里的方式來進一步擾亂養育過程。這兩種處理對小鼠來說都是有壓力的經歷。當母鼠回到籠子里和幼崽在一起的時候，它們會發狂，心煩意亂，並經常忽略幼崽，這就加重了幼崽的分離壓力。

讓小鼠受苦是有目的的，正在對它們應用一種受人類情況啟發的範式，這麼做是為了更好地了解兒童健康。

不出所料，壓力大的母鼠的幼崽成年後表現出了行為變化。但令人驚訝的是，這種行為變化在後代的後代身上依然存在。起初，這可能是幼鼠自身行為的結果：受過創傷的幼鼠長大後可能是糟糕的父母，複製了它們在童年經歷的忽視，因此，它們可能只是在傳遞一種行為遺產，這種持久的心理效應或許可以解釋人類的類似現象。

為了排除這種可能性，科研人員只對雄性小鼠進行研究，用受過創傷的公鼠培育出沒有受過創傷的“天真”雌鼠，然後把公鼠從母鼠的籠子裡移走，這樣它們的行為就不會影響到後代。斷奶後，將小鼠分成不同的小組飼養，以防止幼崽互相強化行為。

實驗室重複了這個過程進行了六代。研究人員發現，壓力大的公鼠的後代表現出更多的冒險行為，比如探索懸掛在地面上的平台暴露區域。當掉入水中時，它們“放棄”了，並且比對照組的小鼠更早停止游泳，這是抑鬱行為的一個指標。

與sncRNAs有關？

科學家採集了小鼠血液、肝臟、乳汁、微生物和組織的樣本，將作為保存在零下80攝氏度的檔案，可以提供超過10年的數據。

創傷的生物標記或許就隱藏在這些數據和样本里，等待被發現。早期的許多哺乳動物表觀遺傳學研究都集中在DNA甲基化上，即用甲基基團“標記”DNA，使基因關閉，但這些變化似乎不太可能直接遺傳：在哺乳動物中，當卵子和精子結合在一起形成胚胎時，甲基化基本就會消失。

其他研究者仍然認為甲基化可能發揮著某些作用，但他們也將注意力集中在小型非編碼RNAs（sncRNAs）上。這是一類信息豐富的微小分子。大多數RNA從DNA中復制，然後作為信使指示細胞的核醣體產生特定的蛋白質。但是，細胞也含有不產生蛋白質的短鏈RNA，這些非編碼RNA會“背著”信使RNA，干擾或放大它們的功能，從而導致某些蛋白質產生得更多或更少。

壓力可能會影響sncRNAs及其引起的許多其他生化改變，從皮質醇等激素水平升高到炎症。研究人員關注的焦點是精子中的sncRNAs，新形成的精子在逐漸成熟的幾週內，sncRNAs可能特別容易受到壓力的影響。後來，當精子和卵子結合在一起時，改變了的sncRNAs可以在發育的最初階段修改蛋白質的產生，其影響會波及隨後數百萬個細胞分裂。當這些細胞成為受精卵時，就會產生大量的信號，如果父親攜帶的小型非編碼RNA對母親的RNA有影響，就能改變胚胎髮育的軌跡。

發現的證據表明，創傷可以影響精子中的sncRNAs，而且這種影響可能會傳遞給後代。當小鼠處於青春期時，研究者用狐狸的氣味、聲音和明亮的燈光等讓老鼠在感到壓力，然後對它們的精子和後代中的sncRNAs進行檢查。研究發現了9種sncRNAs的差異，包括一種調節SIRT1的sncRNA。SIRT1是一種影響新陳代謝和細胞生長的基因。

研究人員隨後還合成了具有類似變化的RNA分子，並將它們注射到早期胚胎中。當這些胚胎髮育為成體時，它們攜帶著與精子類似的RNA變化，第二代小鼠在經歷了一段時間的壓力後，體內的皮質酮水平也較低，皮質酮相當於小鼠體內的皮質醇，如果進行了同樣的RNA改變，就會產生具有相同表型的後代。

性小鼠在幼年受到創傷時，也出現了類似的RNA變化。它們具有更高水平的特異性sncRNAs，包括在應激反應中發揮重要作用的miR-375，這些分子的變化解釋了所記錄的一些遺傳行為特徵。在一項實驗中，研究人員將受創傷的雄性小鼠精子的RNA注入未受創傷的親代小鼠的受精卵中，並在實驗小鼠身上發現了同樣的行為變化。

儘管在小鼠實驗中，可以確定RNA的改變是導致行為和生理改變的原因，但其他一切都難以理清，尤其是在人類身上。在過去的5年裡，這個領域取得了長足的進步，但我們仍不知道人類身上發生了什麼，因為沒有一個可控的環境。

從小鼠到人類

研究人員已經掌握了小鼠的數據，也一直在尋找人類身上類似的表觀遺傳變化。通過分析了荷蘭士兵的血樣，這些血樣是在2005年到2008年部署到阿富汗之前和之後收集的，研究人員正在與法國尼斯的臨床醫生合作，分析2015年恐怖襲擊倖存者的血液樣本。

其他研究人員在士兵血液中發現了sncRNAs的變化。例如，2017年，荷蘭研究人員發現，在數十個sncRNAs組別中，暴露於戰鬥創傷的士兵顯示出可識別的差異，其中一些與PTSD相關。但是曼蘇伊沒有在小鼠身上發現同樣的RNA變化。這可能是因為士兵們的樣本來自多年前，或者僅僅是因為小鼠和人有很大差異，顯示出小鼠模型的局限性。不過這或許只意味著表觀遺傳變化對創傷的類型和發生時間十分敏感。小鼠永遠不可能完美地複制人類的痛苦，研究的“最佳方法”是“選擇一群經歷過與我們的模型盡可能相似情況的人”。

這就是研究巴基斯坦孤兒的原因所在。孩子們早年的情感創傷可能與實驗室裡的小鼠有一些相似之處，包括無法預測的與母親的分離。

初期結果令人振奮。在上個月上傳到bioRxiv的一份預印本研究報告中，記錄了孤兒血液和唾液中脂肪酸水平的變化，這些變化模擬了受創傷小鼠的變化——以及類似的sncRNAs改變，類似生物標誌物的存在“表明小鼠和兒童經歷創傷後，可能存在著類似的通路”。

波士頓塔夫茨大學的生物學家拉里·菲格（Larry Feig）也做了類似的嘗試。他們發現，小鼠精子中特定sncRNAs組別的水平發生改變之後，它們的後代比沒有壓力的父母的後代更焦慮，更不愛交際。菲格還與一家精子庫合作，在人類精子中尋找相同的sncRNAs。他還要求捐贈者填寫“不良童年經歷”問卷，內容是有關虐待或功能障礙的家族史。男性的ACE分數越高，他們的精子sncRNAs譜就越有可能與小鼠身上看到的相匹配。

然而，這項研究並沒有說服所有人。另一些遺傳學家一直直言不諱地批評與創傷有關的表觀遺傳證據，認為樣本規模較小，而且過度依賴流行病學研究。“小鼠模型是最好的選擇”，但即使是在小鼠身上，也沒有看到確切的實驗結果。

2016年發表的證據表明，在豐富環境中長大的受創傷的小鼠並沒有把創傷的症狀傳遞給後代。有限的數據表明，生活體驗既能在分子水平上治癒創傷，但也能導致傷害。在適當的時候，環境的豐富最終可以幫助糾正一些由創傷引起的改變。

研究人員指出，這項研究和其他一些研究都表明表觀遺傳變化是可逆的，有可能改變圍繞這一主題的宿命論敘事。表觀遺傳變化可能會對環境做出反應，意味著負面的環境影響可能是可逆的。（任天）