本週最新上線的一批《細胞》論文中，有一項研究讓我們看到了新型療法誕生的希望—— 來自杜克大學（Duke University）與麻省理工學院（MIT）的一支聯合團隊找到了一種新分子，它能有效減少癌細胞對化療的耐藥性，從而更好地殺死腫瘤！

▲來自杜克大學的兩名華人學者聯合來自MIT的團隊帶來了這項研究（圖片來源：參考資料[1]）

說到癌症治療，許多讀者朋友可能會第一時間想到靶向療法和免疫療法。誠然，這些突破性的療法在最近幾年極大改變了癌症治療的格局，但不可否認，化療在目前的癌症治療中，依舊有其重要的地位。

通常情況下，化療會對患者快速產生抗腫瘤效果。但不久後，癌細胞就會發生突變，對化療藥物產生耐受。

這背後的原因很好理解。從某種角度上講，癌細胞就是生長失控的普通細胞。和普通細胞一樣，它們想要進行細胞分裂，就必須先對自身的DNA進行複制。

▲化療依舊是重要的癌症治療手段（圖片來源：[Public domain]；Photographer：Rhoda Baer）

化療藥物針對的就是這一點。科學家們推論說，快速增殖的癌細胞在復制DNA時，一旦檢查到損傷，就會停下來進行修復。而一旦DNA複製的時間太長，細胞就會終止分裂，甚至開始死亡。因此順鉑等目前常用的化療藥物，起作用的方式都是對DNA造成損傷。

這一方法簡單粗暴，短期內也能達到治療的目的。但問題在於，癌細胞裡並不只有一種DNA複製系統。通常情況下，它們會使用“高保真”的複制系統，確保DNA複製的準確性。然而在化療藥物的作用下，這套“高保真”系統就會運作不暢。此時，癌細胞會掏出備用方案，匆匆把DNA複製完事，而不怎麼考慮複製的準確性。因此它在復制後，會引入許多DNA突變。

看到這裡，讀者朋友們可能就明白為啥癌細胞會對化療耐藥了——顯然，這種備用方案不但能讓癌細胞在化療作用下存活，還會帶來大量突變。在化療的“篩選”下，存活下來的，都是耐藥的癌細胞。

▲本研究的圖示（圖片來源：參考資料[1]）

由此可見，針對這種備用的DNA複製方案，或許就能避免癌細胞對化療產生耐藥。先前，科學家們發現，一種叫做Rev1的蛋白質是這一方案的關鍵，2010年的一篇論文中，研究人員們也已成功使用RNA干擾的方法，降低了這一蛋白的表達。隨後，針對淋巴瘤和肺癌的小鼠模型，化療果然變得更為有效！即便癌症隨後出現復發，使用同一種化療藥物，依舊可以對其進行治療，而不會產生耐藥性。這些結果也驗證了該思路的可行性。

但開發RNA干擾藥物，實在太困難了，至今，也只有一款RNA干擾藥物獲批問世。為此在這項研究中，科學家們希望找到能夠抑制Rev1功能的小分子藥物。由於缺乏明顯的結合位點，人們先前在這一方向上的嘗試並未取得成功。

在本研究中，科學家們決定進行一次大規模的篩選。他們嘗試了一萬多種小分子化合物，並意外地發現，其中一種叫做JH-RE-06的分子有望取得成功。隨後，他們使用X射線晶體學的方法，搞明白了背後的機理——原來，JH-RE-06就像“膠水”一樣，能把兩個Rev1蛋白“粘”在一塊，從而抑制Rev1的功能。理論上說，在這種“膠水”的作用下，癌細胞無法順利啟動備用方案，從而會被化療所殺死。

▲JH-RE-06能將兩個Rev1“粘”在一塊（圖片來源：參考資料[3]；Credit：Pei Zhou）

這一設想很快在實驗中得到了驗證。在人類癌症細胞系裡，JH-RE-06能增強多種化療的效果，有效殺死癌細胞。此外，癌細胞的突變也得到了明顯抑制，表明JH-RE-06能避免耐藥性的產生。更可喜的是，這一分子在小鼠模型中也展現了其功效。它不僅讓腫瘤停止生長，還延長了小鼠的壽命。

在這些積極結果的激勵下，研究人員們目前正在不斷優化JH-RE-06的藥理特性，以求讓它有朝一日用於人類病患。對此，科研人員坦誠還有不少的工作要做。