昨日，頂尖學術期刊《科學》在線發表了一篇引起諸多海外媒體關注的論文。來自加州大學舊金山分校（UCSF）的一支團隊證實，他們能夠使用先進的CRISPR系統，成功讓小鼠瘦身。更關鍵的是，這種CRISPR系統無需對基因組進行剪切，大大提升了其應用的安全性。

我們知道，CRISPR系統經常被用於基因編輯。難道肥胖還和基因有關嗎？還真有！研究人員們指出，有兩條基因對人類的食慾有重要的調節作用，它們分別是SIM1和MC4R，都在中樞神經系統中表達。

在正常人的體內，突變偶有發生。通常情況下，當一條基因出現突變，喪失活性時，另一個具有活性的基因拷貝，依舊可以正常工作，維持人體的生理功能不受影響。但當一條SIM1或MC4R基因喪失功能時，即便另一個基因拷貝依舊具有活性，依然會引起嚴重的後果。這是因為剩下那一條基因所產生的蛋白量，不足以彌補突變基因帶來的短缺。在生物學上，這一現像也被稱為單倍劑量不足（haploinsufficiency）。於是，人們開始控制不了自己的食慾，拼命大吃大喝，肥胖也隨之而來，造成健康隱患。

面對這一現象，科學家們提出了一個簡單的解決方案。這些肥胖患者之所以控制不了食慾，不就是因為SIM1或MC4R的表達產物不足麼？如果我們能提高這些基因的表達劑量，不就能重新控制食慾了嗎？

利用CRISPR系統，UCSF的科學家們做到了。首先，他們了一種叫做CRISPRa的新技術，在CRISPR後面的a代表“激活”的意思。與常規所見到的CRISPR技術不同，這種新開發的技術不會對基因組進行剪切。相反，它能尋找到特定的基因，並增強它的表達。按設想，只要能激活正常的SIM1或MC4R基因，就有望讓肥胖小鼠減肥。

CRISPRa有望增強特定基因的表達（圖片來源：參考資料[1]）

在小鼠實驗中，這一設想得到了證實。在一半SIM1基因或MC4R基因喪失功能的小鼠模型中，科學家們使用了這款CRISPRa系統，想要提高正常SIM1或MC4R基因的活性。可喜的是，測試組的小鼠，其體內的SIM1或MC4R蛋白果然恢復到了野生型對照組的正常水平。更關鍵的是，這些蛋白水平的恢復，的確能起到控制食慾，預防肥胖的效果。

和肥胖小鼠（左）相比，接受了CRISPRa的小鼠（中），看起來和野生型（右）差不多（圖片來源：參考資料[1]）

“這些結果非常顯著！缺乏一條SIM1基因的小鼠在4周大的時候接受了CRISPRa的注射，隨後就能保持普通小鼠一樣的體型，”本研究的第一作者Navneet Matharu博士說道：“相反，沒有接受CRISPRa注射的小鼠管不住自己的嘴巴，在6周大的時候就開始變胖。到了10周大時，它們即便吃的是普通食物，也出現了嚴重的肥胖。”

數據分析表明，相比對照組，CRISPRa能減少肥胖小鼠30%-40%的體重！而且研究人員們觀察了長達10個月的時間，發現只需一次CRISPRa治療，就能起到長效的體重控制效果。

研究人員們指出，他們的結果具有非常重要的意義。首先，這種技術能夠用於其他疾病。據估計，有600多條基因會出現“單倍劑量不足”的現象，帶來疾病。而CRISPRa有望給罹患這些疾病的患者帶來轉機。其次，雖然CRISPR系統有潛在的脫靶作用，但只要不切開基因組，就不會對基因組帶來永久性的改變。第三，本研究表明CRISPRa可以針對啟動子或增強子區域，而不直接針對基因本身。因此，它有望將作用局限於特定的組織，從而進一步減小風險。

本研究的通訊作者Nadav Ahituv教授（圖片來源：UCSF）

“儘管這項研究關注肥胖，我們相信這一系統能被用於任何一種缺乏單基因拷貝導致的疾病，”本研究的通訊作者Nadav Ahituv教授說道：“我們的結果對多種疾病具有巨大的治療潛力，我們能帶來（治療上的）收益，而不用對基因組進行任何編輯。”

參考資料：

[1] Navneet Matharu et al。， （2018）， CRISPR-mediated activation of a promoter or enhancer rescues obesity caused by haploinsufficiency， Science， DOI： 10.1126/science.aau0629

[2] CRISPR joins battle of the bulge， fights obesity without edits to genome， Retrieved December 14， 2018， from https：//www.eurekalert.org/pub_releases/2018-12/uoc–cjb121118.php