中國藥科大學多標靶天然藥物全國重點實驗室王宗強教授團隊聯合山東大學藥學院天然藥物和海洋藥物化學生物學交叉創新團隊尚卓教授，在國際頂尖學術期刊Nature以全文（Article）形式在線發表題為“A Polyene Macrolide Targeting Phosphoids in the Fungal Cell Membraence &cience & mbraneu.

該研究針對全球抗藥性真菌感染的嚴峻形勢，從微生物基因組中挖掘並鑑定了一類具有全新作用機制的抗真菌候選藥物Mandimycin，為治療抗藥性真菌感染提供了創新解決方案。王宗強教授、尚卓教授為本文通訊作者。

侵襲性真菌感染每年導致全球約170萬人死亡，其中抗藥性真菌感染的死亡率高達30%-80%，已成為公共衛生的重大威脅。傳統抗真菌藥物（如兩性黴素B、唑類、棘白菌素類、嘧啶類等）因其副作用強度或標靶易突變導致抗藥性等問題，限制了其療效和使用範圍。 2022年，世界衛生組織（WHO）發布優先真菌病原體清單（fungal priority pathogens list），呼籲加快具有新穎靶點和作用機制的抗真菌藥物的研發，以應對這一日益嚴峻的公共健康挑戰。

微生物次級代謝物是抗生素的重要來源。本研究基於微生物演化理論，即抗生素抗藥性菌株在自然界中已長期存在，而抗生素生產菌為在自然環境中保持競爭優勢，已進化出一套透過分子修飾不斷優化抗生素結構的策略，以對抗抗藥性菌株。因此，從微生物基因組中挖掘具有進化優勢的抗生素生物合成基因簇，有望突破傳統的基於活性篩選的抗生素研發瓶頸，發現具有全新作用機制的抗生素分子。

在此基礎上，研究人員建構了放線菌生物合成基因簇資料庫，並開發了基因挖掘模型，從31.6萬株放線菌基因組中篩選出位於獨立進化分支的多烯大環內酯類抗生素編碼基因簇mand。透過微生物培養和代謝產物分離，成功發現了首個針對真菌細胞膜磷脂的多烯大環內酯類抗生素Mandimycin。 Mandimycin具有獨特的化學結構，包括雙醣基配體和5+1多烯片段，並在抗菌活性方面展現出三大核心優勢：1.廣譜強效：在細胞實驗和小鼠感染模型中，對包括多重抗藥性耳念珠菌在內的臨床病原真菌均表現出強效殺菌活性，且在誘導磷脂酰胺實驗中未發現抗酸菌素（如甘油基酸酶，酸蛋白素、新磷脂質性分子組未發現磷脂質醯（甘油）破壞真菌細胞膜，突破了傳統多烯類抗生素靶向細胞膜中的固醇分子（麥角甾醇和膽固醇）帶來的靶點單一性；3.安全性突破：動物試驗表明，在相同殺菌條件下，Mandimycin的腎毒性和溶血性較兩性黴素B顯著降低，同時水溶性提升9700倍，為傳統真菌多烯環毒副作用提供了內酯的抗毒副作用內抗毒素副作用。

綜上所述，Mandimycin的發現不僅為基於微生物進化理論篩選抗抗藥性真菌抗生素提供有力證據，同時也為抗藥性真菌感染的治療提供了新型候選藥物，揭示了一種全新的抗真菌作用機制。憑藉其獨特的結構特徵和新穎的作用標靶，Mandimycin展現出巨大的開發潛力，有望成為應對臨床抗藥性真菌感染的新一代抗生素。然而，鑑於其靶向磷脂的機制可能帶來的潛在副作用，研究團隊下一步將深入探討其毒理機制，並全面評估其臨床安全性與有效性。

本研究獲得了國家科技部、國家自然科學基金委、山東省科技廳和山東大學齊魯青年學者等計畫的資助。