史丹佛大學醫學院的研究人員開發出一種新的流感疫苗接種方法，它能促使人們對所有四種常見流感亞型產生強大的免疫反應，這有可能提高疫苗的效力。在使用人體扁桃體器官組織進行的實驗室測試中，改良疫苗在對抗季節性流感和禽流感株方面都顯示了良好的效果。 該方法涉及一種組合抗原方法，也可抵抗新出現的具有大流行潛力的流感變種。

史丹佛大學醫學院的研究人員設計出一種流感疫苗，它能促使人們對所有主要流感亞型產生免疫力，並顯示出預防禽流感的潛力，這表明流感預防工作取得了重大進展。

史丹佛大學醫學院的科學家們開發出了一種方法，使季節性流感疫苗更加有效，並有可能抵禦具有大流行潛力的新流感病毒。 12 月19 日，《科學》雜誌發表了他們利用培養的人類扁桃體組織展示的這項方法。

流感季節是一個嚴重的健康問題。 每年，流感導致全球數十萬人死亡，數百萬人住院治療。 季節性流感疫苗可以幫助免疫系統做出更快、更強的反應。 這種防禦的關鍵部分是抗體–像拼圖一樣與流感病毒結合的特殊蛋白質。 當抗體正確附著時，它們就能阻止病毒進入我們的細胞並在其中繁殖。

任何經典疫苗都會以不具威脅性的方式向免疫系統的各種細胞展示病原體的一種或多種可激發免疫系統的生化特徵或抗原，而免疫系統細胞的工作就是仔細記錄並記住屬於相關病原體–疫苗所針對的病原體–的特定抗原。 當真正的病原體出現時，這種記憶就會發揮作用，喚醒那些原本處於休眠狀態的免疫細胞，讓它們跳起來鼓起勇氣消滅病原體，而且最好是在它侵入任何細胞之前。

流感病毒身上有許多分子鉤，用來鉤住呼吸道和肺部的脆弱細胞。 這種鉤狀分子叫做血凝素，是流感疫苗的主要抗原。標準流感疫苗包含四种血凝素的混合物–四種常見流行的流感亞型各一種。 這樣做的目的是保護我們免受最終從鼻孔溜進呼吸道的流感亞型的侵襲。

不過，疫苗的效力並沒有那麼高。 微生物學和免疫學教授、伯特和瑪麗昂-艾弗里家族免疫學教授馬克-戴維斯（Mark Davis）博士說，近年來，疫苗的有效率大約在20% 到80% 之間。

這項研究的資深作者戴維斯說，這主要是因為許多接種過疫苗的人未能對疫苗中的一種或多種亞型產生足夠的抗體。 研究的第一作者是戴維斯實驗室的基礎科學副研究員瓦姆西-馬拉約蘇拉（Vamsee Mallajosyula）博士。

奇怪的是，我們大多數人只對其中一種產生了強烈的抗體反應。 但他和他的同事們已經弄清楚了這種情況的原因，並找到了一種方法來迫使我們的免疫系統對所有四種亞型都產生強烈的抗體反應。 這將大大提高疫苗的能力，使我們免受流感感染的影響，即使是輕微的後果，更不用說更嚴重的後果了。

戴維斯說：”人們普遍認為，個體的免疫反應部分是由於免疫學家口中的”抗原原罪”所致。 這種觀點認為，我們第一次接觸流感感染時，就會對感染病毒所屬的亞型產生反應。人們認為，從免疫學角度來說，無論現在是哪種亞型在侵擾我們，我們都會在最初的接觸中留下終生的烙印。

但事實並非如此。 Mallajosyula 進行的一項分析表明，促使我們的免疫系統對流感疫苗的四種亞型中的一種或另一種產生抗體反應的主要是我們的基因，而不是我們的首次接觸。 Mallajosyula 在大多數人身上發現了這種對不同流感亞型的不均衡免疫反應（免疫學家稱之為”亞型偏倚”），其中包括77% 的同卵雙胞胎，以及73% 的新生兒，他們以前從未接觸過流感病毒或流感疫苗。

戴維斯的研究小組找到了一種方法，可以誘使我們的免疫系統專注於疫苗中的所有四種亞型。 下面就是它的工作原理。

克服疫苗中的亞型偏差

B 細胞–身為人體抗體工廠的免疫細胞–對自己製造的抗體非常挑剔。 單一B 細胞只會產生一種抗體，這種抗體只符合一種或幾種抗原的形狀。 該B 細胞對它所關注的抗原也同樣挑剔：也就是說，B 細胞的抗體會準確地黏附在哪一種抗原上。 當這種抗原出現時，B 細胞就會辨識並吞噬它。這是第一步。

接下來，B細胞將抗原分解成稱為勝肽的小塊，並顯示在其表面，供稱為輔助T細胞的巡迴免疫細胞檢查，輔助T細胞的後續刺激服務對於將抗原顯示B細胞轉化為抗體噴射B細胞至關重要。

輔助T 細胞和B 細胞一樣挑剔。 輔助T 細胞只有在B 細胞顯示出抗原衍生勝肽時，才會開始運作，而特定的T 細胞就是要對這種勝肽做出反應–即便如此，也只有當這種勝肽被B 細胞產生的無數種匹配的分子珠寶盒之一緊緊抓住時，輔助T 細胞才會配合工作。

但不同的勝肽需要不同的”珠寶盒”。 根據基因抽籤的運氣，每個人所擁有的特製珠寶盒也不盡相同，因此我們中的許多人擁有大量與一種流感亞型血凝素肽相匹配的珠寶盒，但與另一種流感亞型勝肽相符的珠寶盒卻少得多。

在標準流感疫苗配方中，與四種常見亞型相對應的四種抗原是作為單獨的顆粒混合在一起遞送的。 為了克服亞型偏差，戴維斯、馬拉約蘇拉和他們的同事將所有四個抗原拼接在一起。 他們設計了一種疫苗，在這種疫苗中，四种血凝素在分子基質支架上以化學方式連接在一起。 這樣，任何能辨識並開始攝取疫苗中四种血凝素中的一種或另一種的B 細胞最終都會吞噬整個基質，並在其表面顯示出所有四種抗原的位點，從而說服免疫系統對所有抗原做出反應，儘管它並不傾向於這樣做。

迫使B 細胞”吃掉它們的西蘭花”–內化所有四种血凝素亞型，而不是只內化最好吃的一種–有效地成倍增加了表面上顯示每種亞型血凝素衍生勝肽的B 細胞數量，儘管其比例仍因B 細胞的寶石分子庫存不均衡而有所偏差。

反過來，這也使得輔助T 細胞更有可能偶然發現它們愛恨交加的抗原樣本。 它們開始瘋狂增殖，分頭尋找顯示該抗原的B 細胞，並刺激它們產生抗體。 這些被選中的B 細胞也會增殖，最終產生大量抗體，這些抗體很可能會阻止流感病毒（無論其亞型如何）的傳播。

測試新疫苗

戴維斯、馬拉約蘇拉和他們的同事將四種抗原構建的疫苗放入含有人類扁桃體器官組織的培養物中進行了測試，這種器官組織是活的淋巴組織，來自扁桃體炎患者的扁桃體，然後將其分解。 在實驗室培養皿中，這種組織會自發性地重組為扁桃體小球，每個小球都是一個”迷你我”，就像一個淋巴結–這是製造抗體的理想環境。

這些有機體中能辨識出四種連在一起的血凝素分子中任何一種的B細胞吞下了整個基質，並有可能顯示出所有四種亞型的位點，從而招募到更多的輔助T細胞來啟動它們的活化。 結果是對所有四種流感病毒株都產生了穩固的抗體反應。

人們對一種可能導致下一次毀滅性大流行的病毒株相當擔憂：即禽流感或”禽類流感”，最近在加利福尼亞州、德克薩斯州和美國其他地區的廢水和牛奶中檢測到了這種病毒。 雖然這種流感還不能在人與人之間輕易傳播，但它可以透過變異來獲得這種能力，因此被認為是潛在的重大風險。

科學家的研究進一步表明，透過給扁桃體器官組織接種連接了四種季節性抗原和禽流感血凝素的五抗原構建體，他們可以大大提高對禽流感的抗體反應，而只接種禽流感血凝素或將其與四種季節性抗原結合在不同的構建體上，則反應平平。

戴維斯說：”透過這種方法克服亞型偏差，可以研發出更有效的流感疫苗，甚至可用於禽流感株。禽流感很有可能引發下一次病毒大流行。”

DOI：10.1126/science.adi2396

編譯自/ ScitechDaily