Tuschl實驗室研發出針對病毒甲基轉移酶的抗病毒藥物
Tuschl 實驗室開創了一類新型抗病毒藥物，以病毒甲基轉移酶為靶點，這種酶是SARS-CoV-2、伊波拉病毒和登革熱等RNA 病毒所必需的，為更有效的療法鋪平了道路。 這種創新方法提供了一種高度選擇性的治療方法，副作用極小，並有可能與現有療法結合，防止抗藥性的產生。
Paxlovid於2021年12月上市，標誌著COVID-19大流行的關鍵時刻。 作為一種有效的抗病毒藥物，它已成功治療了數百萬名患者。 然而，與許多抗病毒藥物一樣，科學家們認識到，由於抗藥性的出現，Paxlovid 最終可能會失去部分療效。 為了應對這項挑戰，研究人員正在探索創新方法來對抗SARS-CoV-2和類似威脅。
Tuschl 實驗室最近的一項研究揭示了一類新型抗病毒藥物的突破性概念驗證。 這些化合物針對的是一種特定類型的酶，這種酶不僅對SARS-CoV-2 病毒至關重要，而且對伊波拉和登革熱等多種RNA 病毒以及痘病毒等細胞複製DNA 病毒也至關重要。 這項發現可為更快速、更有效地應對未來的流行病奠定基礎，並有可能提供應對各種病毒威脅的廣譜解決方案。
洛克斐勒大學FM Al Akl 和Margaret Al Akl 教授Thomas Tuschl 說：”以前沒有人找到抑制這種酶的方法。我們的工作將帽子甲基轉移酶確立為治療靶點，並為更多抗病毒藥物的開發打開了大門，這些藥物可用於對抗病原體，而到目前為止，我們對付這些病原體的手段還很有限。
許多RNA 病毒茁壯成長的方式是修改它們的RNA 蓋帽，這種特殊的結構可以穩定病毒RNA、加強其翻譯，並模仿宿主mRNA 以逃避免疫防禦。 RNA 外殼依賴一種稱為甲基轉移酶的酶，這使它成為抗病毒療法的一個誘人目標。
但包括Paxlovid 在內的大多數抗病毒藥物都把重點放在破壞蛋白酶上，蛋白酶是另一類分解蛋白質的病毒酶——這主要是因為這些酶以前是靶向藥物，能阻止病毒傳播。 Tuschl說：”抑制甲基轉移酶需要使用非常規的RNA底物，這給藥物發現帶來了新的挑戰。”
Tuschl 是一位RNA 專家，他的研究工作已經為治療遺傳疾病開發了多種RNA 療法。 在COVID-19大流行期間，他重組了實驗室，專注於抗病毒藥物的研發，除了蛋白酶抑制劑之外，還有其他明顯的優勢。 Tuschl 懷疑，如果同時針對兩種不相關的病毒酶（如蛋白酶抑制劑和甲基轉移酶抑制劑）進行聯合治療，病毒就不太可能躲開。 他也意識到，針對與人類酵素結構不同的病毒甲基轉移酶的藥物將具有高度選擇性，不會損害人類酵素的功能。
為了尋找能夠抑制SARS-CoV-2甲基轉移酶NSP14的分子，他的團隊在大流行初期在大學的費雪藥物發現資源中心篩選了43萬種化合物，發現了少量能夠抑制病毒帽甲基轉移酶NSP14（一種具有甲基轉移酶活性的多功能酶）的化合物。
隨後，這些化合物經過廣泛的化學開發過程，與桑德斯三院治療發現研究所合作開發出了優化的候選藥物。 隨後，生化抑製作用得到改善的化合物接受了由洛克菲勒病毒學和傳染病實驗室負責人Charles M. Rice 領導的研究人員進行的基於細胞的檢測。 最後，新澤西發現與創新中心的同事們在BL3 安全條件下對該化合物進行了小鼠試驗，結果顯示它對COVID-19 的治療效果與Paxlovid 相當。 Tuschl及其同事也證明，即使病毒發生變異，這種療法仍然有效，而且與蛋白酶抑制劑合併使用還能產生協同作用。
Tuschl說：「即使單獨使用這種化合物，病毒也很難逃脫。但作為一種與蛋白酶抑制劑的聯合療法，逃脫幾乎是不可能的。”
這些發現不僅驗證了病毒甲基轉移酶是有希望的治療靶點，而且還表明，Tuschl 的特定抑制劑副作用極小。他指出：「這種藥物的作用機制是獨特的。事實上，該化合物利用了病毒甲基轉移酶的獨特結構特徵，也要求存在甲基供體SAM 的反應產物，這意味著實驗室的化合物可以選擇性地針對病毒，而不會幹擾人體進程。
Tuschl 警告說：”我們還沒準備好在人體中測試這種化合物。理想的臨床候選藥物需要更好的穩定性、生物利用度和其他一系列藥理特性，這些都有待長期優化。我們是一個學術實驗室。
在不久的將來，實驗室將擴大這項工作的範圍，探索RSV、登革熱、寨卡、猴痘甚至真菌感染的抑制劑，這些病原體都有類似的酵素漏洞。 “這項工作打開了針對多種病原體的大門，”他說。 “這是一個為未來大流行病做準備的新機會”。
編譯自/ ScitechDaily