拉霍亞免疫學研究所（La Jolla Institute for Immunology LJI）和哥倫比亞大學（Columbia University）的科學家正在利用先進的影像技術，開發阻止麻疹病毒與人體細胞融合的治療方法。他們的研究，特別是對抗體mAb 77 的研究，顯示了阻斷病毒感染這一關鍵步驟的前景，對其他病毒也有影響。

研究人員準確地揭示了中和抗體是如何阻止麻疹病毒感染的，並正在利用這些知識開發新的疫苗和治療方法，透過阻止麻疹病毒與人體細胞的融合過程來抑制麻疹病毒。

他們利用低溫電子顯微鏡觀察到了一種名為mAb 77 的抗體是如何阻斷這種融合的，從而獲得了同樣適用於其他致命病毒的見解。這項研究表明，mAb 77 有可能成為預防或治療麻疹的雞尾酒療法的一部分，尤其是在易感人群中。

當麻疹病毒遇到人類細胞時會發生什麼事？病毒機制以適當的方式展開，揭示使其自身與宿主細胞膜融合的關鍵部分。一旦融合過程完成，宿主細胞就完了。它現在屬於病毒了。

麻疹研究和疫苗開發的進展

拉霍亞免疫學研究所（LJI）疫苗創新中心（Center for Vaccine Innovation）的科學家們正在努力開發能夠阻止這種融合過程的新型麻疹疫苗和療法。研究人員最近利用一種名為冷凍電子顯微鏡的成像技術，以前所未有的細節展示了一種強效抗體如何在病毒完成融合過程之前就將其中和。

研究人員捕捉了與麻疹融合糖蛋白（綠色）結合的新型中和抗體（藍色）的結構。這種抗體產生了一種獨特的中和機制，透過基於細胞的測定和結構生物學的結合得到了解釋。資料來源：Dawid Zyla, LJI

“這項研究令人興奮的地方在於我們捕捉到了融合過程的快照，”LJI 教授、總裁兼首席執行官Erica Ollmann Saphire 博士解釋說，她與哥倫比亞大學兒科病毒分子發病機制教授Matteo Porotto 博士共同領導了這項科學研究。 “這一系列圖像就像一本翻書，我們看到了融合蛋白展開過程的快照，但隨後我們又看到抗體在完成融合過程的最後階段之前將其鎖定在一起。我們認為其他針對其他病毒的抗體也會做同樣的事情，但以前還沒有這樣的圖像。

事實上，這項工作的重要性可能超越麻疹。麻疹病毒只是副黏液病毒家族中的一員，該家族還包括致命的尼帕病毒。尼帕病毒的傳染性較低，但造成的死亡率卻比麻疹高很多。

「我們所了解的融合過程對尼帕病毒、副流感病毒和亨德拉病毒都有醫學意義，”該研究的第一作者、LJI 博士後研究員Dawid Zyla 博士說，”這些都是具有大流行潛力的病毒。

麻疹治療的迫切需要

麻疹是一種高度傳染性的空氣傳播疾病，兒童往往是重災區。儘管在疫苗接種方面做了大量工作，但病毒仍然是一個重大的健康威脅。根據世界衛生組織和美國疾病管制中心的數據，2022 年麻疹在全球造成約13.6 萬人死亡，最近在美國十幾個州也爆發了麻疹疫情。受害者大多是未接種疫苗或接種疫苗不足的五歲以下兒童。

“麻疹造成的兒童死亡人數比任何其他疫苗可預防疾病都多，它也是已知傳染性最強的病毒之一，”Saphire 說。

Zyla 解釋說，面臨風險的不僅僅是幼兒。 “Zyla說：”目前的疫苗效果很好，但孕婦或免疫系統受損的人不能接種。

研究第一作者、LJI 博士後研究員Dawid Zyla 博士資料來源：Matthew Ellenbogen

目前還沒有治療麻疹的特效藥，因此研究人員正在尋找抗體，作為預防嚴重疾病的緊急療法。

為了更了解麻疹病毒是如何與細胞融合的，LJI 團隊使用了一種名為mAb 77 的抗體。研究人員發現，mAb 77 的標靶是麻疹融合糖蛋白，它是麻疹病毒透過一種稱為融合的特殊過程進入人體細胞的機器。

mAb 77 能否作為治療麻疹的抗體？為了找出答案，珞Φ山國際學院的科學家們研究了這種抗體究竟是如何對抗病毒的。

LJI 團隊需要設計出一種麻疹融合糖蛋白–一種無害的病毒片段–足夠穩定，可以用冷凍電子顯微鏡成像。為此，Zyla 與哥倫比亞大學Porotto 實驗室的科學家密切合作。

波羅託的研究小組在一種攻擊人們中樞神經系統的麻疹變種中發現了一些奇怪的突變。這種變異病毒的融合糖蛋白結構中存在一些弱點。為了彌補這一缺陷，病毒進化出了特殊的穩定變異。波羅托說：”病毒必須發生變異才能進入大腦，但這時它需要這些穩定變異來彌補。”

由於哥倫比亞大學的這些發現，Zyla 有了一個簡單的藍圖，可以利用這些相同的穩定突變來設計一種融合糖蛋白。這種新的融合糖蛋白可以在細胞培養中大量生產，而且足夠堅固，可用於結構研究。

Zyla說：「我們獲得了極高的糖蛋白產量，這也使我們能夠進行結構生物學、生物化學和生物物理研究。」接下來，研究人員開始借助LJI 冷凍電鏡核心捕捉影像。新影像顯示了融合糖蛋白與mAb 77 的”複合體”。

研究人員發現，mAb 77 能在融合過程的中間階段阻止病毒–此時融合糖蛋白已經完成了部分”折疊”，形成了完成膜融合的正確構象。最後，研究人員終於弄清楚了mAb 77 是如何將融合糖蛋白的碎片鎖在一起以防止病毒感染的。

既然知道了mAb 77 的作用原理，研究人員希望這種抗體能作為雞尾酒療法的一部分，用於預防麻疹或治療活動性麻疹感染者。

在一項後續實驗中，研究人員發現，在棉鼠感染麻疹病毒的模型中，mAb 77 能顯著預防麻疹。棉鼠在暴露於麻疹病毒之前接受了mAb 77 的預處理，其肺部組織沒有出現感染或感染跡像有所減少。

展望未來，Saphire 和Zyla 有興趣研究不同的麻疹抗體。 Zyla說：”我們希望在過程的不同階段停止融合，並研究其他治療機會。”

Zyla 還計劃繼續與哥倫比亞大學的麻疹研究人員密切合作。 LJI的結構生物學專業知識與哥倫比亞大學的細胞生物學和病毒學專業知識相結合，是推進這個計畫的關鍵。

編譯自/ scitechdaily