Sanford Burnham Prebys 公司的研究人員發現，在腦細胞之間傳輸的囊泡中包含的改變細胞功能的指令比以前想像的更完整。在最近發表於《細胞報告》（Cell Reports）的一項研究中，研究人員、醫學博士傑羅德-春（Jerold Chun）和他的團隊發現，在阿茲海默症患者提供的死後大腦樣本中，這些囊泡所含的分子指令差異很大。

Jerold Chun 領導的最新研究揭示，阿茲海默症患者的腦泡攜帶獨特的遺傳指令，可能會引發疾病惡化。研究發現了大量的全長mRNA 和與發炎相關的獨特基因表現模式，為阿茲海默症的病理研究提供了新的視角，也為早期檢測和治療提供了潛在的途徑。這張細胞外囊泡的照片是使用共焦雷射掃描顯微鏡拍攝的。膜被螢光染料染色。圖片來源：巴塞爾大學Tomaž Einfalt

在這項研究中，研究人員把研究的微小腦泡稱為細胞外小泡（sEVs）。人體內的大多數細胞都會產生這些微小的生物水球，用來運送各種蛋白質、脂類和細胞代謝的副產品，以及受體細胞用來建構新蛋白質的RNA核酸代碼。

由於這種具有生物活性的貨物很容易引起其他細胞發生變化，因此科學家們對大腦sEV 很感興趣，因為它既能傳遞正常的指令，也能傳遞錯誤的指令，這些錯誤的指令會隨著神經退化性疾病（如阿茲海默症）的發展而在大腦中累積。

免疫螢光用於驗證原代細胞培養物的純度。圖片來源：Chun 實驗室

要成為不必要的蛋白質累積的潛在因素，sEV 必須攜帶有足夠資訊的藍圖，使其他細胞能夠產生有問題的蛋白質。先前大多數的研究表明，攜帶蛋白質計劃的信使核糖核酸（mRNA）被切割成太多較短的片段，無法讓受體細胞改變其構建模式。

桑福德-伯納姆-普雷斯遺傳疾病與老化研究中心教授Chun 表示：「我們在研究中發現的情況恰恰相反。透過使用相對較新的DNA定序技術–PacBio長讀定序技術，我們鑑定出了1萬多個全長mRNA。

研究小組從12 份由確診為阿茲海默症患者捐贈的死後大腦樣本和12 份由未患阿茲海默症（或任何其他已知神經系統疾病）的捐贈者捐贈的大腦樣本的前額葉皮層中分離出了sEVs。鑑定出的mRNA中有近80%是全長的，可以被受體細胞轉錄成有活力的蛋白質。

第一作者、Sanford Burnham Prebys 博士後研究員Linnea Ransom 博士表示：「為了證實人類樣本中長讀程定序的結果，我們也研究了從小鼠細胞中分離出來的囊泡。我們在三種腦細胞類型（星形膠質細胞、小膠質細胞和神經元）中發現了類似的平均78%到86%的全長轉錄物”。

負染色透射電子顯微鏡用於確認小鼠神經元（如上圖）以及小鼠星狀細胞和小膠質細胞中的小細胞外囊泡的分離。來源：Chun 實驗室

除了分析和驗證大腦sEV 中mRNA 長度的結果外，研究人員還比較了sEV mRNA 轉錄組中反映的基因序列。在阿茲海默症樣本中，700 個基因的表達量增加，而近1500 個基因的活性則降低。

科學家確定，700 個上調基因與發炎和免疫系統活化有關，這與阿茲海默症等神經退化性疾病中已知的大腦發炎模式相吻合。研究人員還發現，在先前的全基因組關聯研究中，許多與阿茲海默症相關的基因也出現在阿茲海默症sEVs 中。

Chun說：「這些囊泡中的基因表現變化揭示了一種發炎特徵，它可能是了解阿茲海默症進展過程中大腦疾病進程的一個窗口。”

在這項研究之後，Chun 和他的團隊將深入研究細胞如何包裝sEVs，以及所包含的mRNA 編碼如何導致受阿茲海默症影響的其他腦細胞發生功能變化。更了解sEVs及其mRNA內容可能有助於發現生物標記，從而提高對阿茲海默症和其他潛在神經系統疾病的早期檢測，同時確定新的疾病機制，提供新的治療標靶。

此外，sEV是在細胞間運輸生物活性貨物的天然載體，因此也有可能將其用作未來腦部療法的標靶遞送系統。

編譯來源：ScitechDaily