研究人員發現了曲貝替定（trabectedin）繞過癌細胞DNA修復機制的方法，為客製化治療鋪平了道路。許多癌症治療方法都是透過攻擊癌細胞的DNA來阻止其生長。然而，有時癌細胞會想辦法修復這些治療方法造成的損傷，進而降低治療效果。因此，醫生們越來越多地轉向一種創新的癌症治療方法–精準醫療。

曲貝替定（Trabectedin）是一種抗癌藥物，最初是從紅樹海鞘（Ecteinascidia turbitana）中分離出來的，已知會形成細胞毒性DNA 加合物。它被用於治療肉瘤和卵巢癌，與大多數抗腫瘤藥物不同的是，它能在DNA 修復活躍的細胞中充分發揮作用。資料來源：基礎科學研究所

這種方法包括選擇與個別癌症獨特屬性精確匹配的藥物。事實證明，精準醫療尤其有利於治療那些已經發展到可以逃避常規治療的癌症。

曲貝替定（Trabectedin）是一種從紅樹海鞘（Ecteinascidia turbinata）中提取出來的藥物，它在對抗對傳統療法有抗藥性的癌症方面顯示出了潛力。然而，它的確切作用機制一直難以捉摸–直到現在。韓國基礎科學研究所基因組完整性中心的Son Kook 博士和Orlando D. Scharer 教授與瑞士蘇黎世聯邦理工學院的Vakil Takhaveev 博士和Shana Sturla 教授通力合作，終於揭開了這種神秘化合物的神秘面紗。

利用高靈敏度的高通量COMET 晶片檢測細胞基因組中形成的斷裂，IBS 的研究人員揭示了曲貝替定（trabectedin）會誘導癌細胞DNA 中的持續斷裂。研究人員發現，這些DNA斷裂只在具有高水平DNA修復能力的細胞中形成，特別是那些運行一種稱為轉錄偶聯核苷酸切除修復（TC-NER）途徑的細胞。

TC-NER是一種重要機制，可在轉錄過程中識別DNA損傷，啟動涉及兩種內切酶ERCC1-XPF和XPG的修復過程。曲貝替定（Trabectedin）的DNA損傷會破壞這個過程，它允許ERCC1-XPF進行初步切割，但會阻斷XPG的後續作用，從而停止TC-NER過程。這種修復過程的中斷會導致持久的DNA 斷裂，最終殺死癌細胞。

COMET Chip 檢測法用於測量細胞中曲貝替定（Trabectedin）誘導的斷裂。每個綠點代表一個細胞核，尾部長度和從每個細胞核出現的尾部（彗星）中總DNA 的比例與形成的斷裂數量成正比。紫外線處理後（左圖），由於核苷酸切除修復（NER）將紫外線損傷從DNA 中切除，因此幾乎看不到斷裂。使用曲貝替定（中間）處理後，由於NER 反應失敗，DNA 斷裂持續存在。斷裂依賴NER，因為在XPF 基因失活的TC-NER 缺陷細胞（右）中不會出現斷裂。資料來源：基礎科學研究所

對曲貝替定（Trabectedin）誘導的DNA斷裂模式的分析表明，斷裂在整個基因組中都有形成，但只在發生活躍轉錄和TC-NER的位點上形成。利用對DNA斷裂累積機制的新認識，研究人員試圖確定這些斷裂發生在基因組的哪個位置。由此，研究人員開發了一種名為TRABI-Seq（TRABectedin-Induced break sequencing）的新方法，它可以精確地識別腫瘤細胞DNA 中曲貝替定的作用位點。

Son博士解釋說：”ERCC1-XPF的這一切口在DNA中產生了一個可標記的遊離羥基，使我們能夠對DNA進行測序並定位這些斷裂。”

目前研究人員正在對各種癌細胞進行TRABI-Seq 測試，以確定曲貝替定（Trabectedin）對具有高級DNA 修復能力的腫瘤的療效，這些腫瘤往往與癌基因活化導致的轉錄水平升高有關。這些發現將有助於將曲貝替尼定位為識別易受影響癌症的預測性標記物和精準治療的治療選擇。由於曲貝替定能夠針對傳統療法產生抗藥性的腫瘤，它可能會為對抗具有高度活躍的DNA修復能力的抗藥性癌症帶來更多希望。

編譯來源：ScitechDaily