利用人工智慧，麻省理工學院的研究人員發現了既能有效殺死致命細菌MRSA，又對人體細胞安全的化合物。他們的工作使人工智慧的預測過程變得透明，標誌著在對抗抗生素抗藥性細菌的鬥爭中邁出了重要一步。這些化合物可以殺死耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），這是一種會導致致命感染的細菌。

利用一種被稱為深度學習的人工智慧，麻省理工學院的研究人員發現了一類化合物，這種化合物可以殺死一種抗藥性細菌，這種細菌每年導緻美國一萬多人死亡。

在最近發表於《自然》（Nature）的一項研究中，研究人員發現這些化合物可以殺死在實驗室培養皿中生長的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），以及在兩種MRSA 感染小鼠模型中生長的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。這些化合物對人體細胞的毒性也很低，因此特別適合作為候選藥物。

這項新研究的一個關鍵創新點是，研究人員還弄清楚了深度學習模型在預測抗生素效力時使用了哪些資訊。這些知識可以幫助研究人員設計出更多的藥物，它們可能比模型識別出的藥物更好。

“我們的洞察力在於，我們可以看到模型學習到了什麼，從而預測出某些分子會成為很好的抗生素。”麻省理工學院醫學工程與科學研究所（IMES）和生物工程系的特米爾醫學工程與科學教授詹姆斯-柯林斯（James Collins）說：”我們的工作提供了一個框架，從化學結構的角度來看，它既省時、省資源，又具有機理上的洞察力。”

這項研究是麻省理工學院”抗生素-人工智慧計畫”（Antibiotics-AI Project）的一部分，該計畫由柯林斯領導。該計畫是麻省理工學院抗生素-人工智慧計畫的一部分。該計畫由柯林斯領導，任務是在七年內發現針對七種致命細菌的新型抗生素。

用人工智慧應對MRSA

在美國，每年有超過8 萬人感染MRSA，它通常會引起皮膚感染或肺炎。嚴重病例可導致敗血症，這是一種可能致命的血液感染。

在過去幾年裡，柯林斯和他在麻省理工學院阿卜杜勒-拉蒂夫-賈米爾健康機器學習診所（Jameel Clinic）的同事們開始利用深度學習嘗試尋找新的抗生素。他們的工作已經產生了針對鮑曼不動桿菌（一種常見於醫院的細菌）和許多其他抗藥性細菌的潛在藥物。

這些化合物是利用深度學習模型確定的，該模型可以學習識別與抗菌活性相關的化學結構。然後，這些模型會篩選數百萬種其他化合物，預測哪些化合物可能具有較強的抗菌活性。

事實證明，這類搜尋富有成效，但這種方法的一個限制是，模型是”黑盒子”，也就是說，無法知道模型是根據什麼特徵進行預測的。如果科學家知道模型是如何做出預測的，他們就能更容易找出或設計出更多的抗生素。

黃說：”我們在這項研究中要做的就是打開黑盒子。這些模型由大量模擬神經連接的計算組成，沒有人真正知道這底下發生了什麼”。

提高人工智慧的預測準確性

首先，研究人員使用大幅擴展的資料集訓練了一個深度學習模型。他們透過測試約3.9 萬種化合物對MRSA 的抗生素活性產生了這些訓練數據，然後將這些數據以及化合物的化學結構資訊輸入模型中。

Wong說：『基本上可以將任何分子表示為化學結構，還可以告訴模型該化學結構是否具有抗菌性。這個模型是在許多這樣的例子中訓練出來的。如果你給它任何新的分子、新的原子和化學鍵排列，它就能告訴你該化合物被預測為抗菌的機率。”

為了弄清楚該模型是如何做出預測的，研究人員採用了一種稱為蒙特卡羅樹搜尋的演算法，該演算法已被用來幫助使其他深度學習模型（如AlphaGo）更易於解釋。這種搜尋演算法不僅能讓模型對每種分子的抗菌活性做出估計，還能預測該分子的哪些亞結構可能會產生這種活性。

人工智慧驅動的藥物發現過程

為了進一步縮小候選藥物的範圍，研究人員訓練了三個深度學習模型，以預測化合物是否對三種不同類型的人體細胞有毒。透過將這些資訊與抗菌活性預測相結合，研究人員發現了既能殺死微生物，又能對人體產生最小不良影響的化合物。

利用這組模型，研究人員篩選了大約1200 萬種化合物，所有這些化合物都可以在市面上買到。根據分子中的化學子結構，模型從這些化合物中識別出了五種不同類別的化合物，這些化合物預計對MRSA 具有活性。

有希望的成果和未來方向

研究人員購買了大約280 種化合物，並對它們進行了針對在實驗室培養皿中生長的MRSA 的測試，從而確定了同一類中的兩種似乎非常有希望成為候選抗生素的化合物。在兩種小鼠模型（一種是MRSA 皮膚感染模型，另一種是MRSA 全身感染模型）的測試中，每種化合物都能將MRSA 的數量減少10 倍。

實驗發現，這些化合物似乎透過破壞細菌在細胞膜上維持電化學梯度的能力來殺死細菌。許多關鍵的細胞功能都需要這種梯度，包括產生ATP（細胞用來儲存能量的分子）的能力。柯林斯實驗室在2020 年發現的一種候選抗生素–Halicin似乎也是透過類似的機制發揮作用的，但它對革蘭氏陰性細菌（細胞壁較薄的細菌）具有特異性。 MRSA 是一種革蘭氏陽性細菌，細胞壁較厚。

Wong說：「我們有相當有力的證據表明，這種新的結構類藥物透過選擇性地消散細菌中的質子動力，對革蘭氏陽性病原體具有活性。這些分子選擇性地攻擊細菌細胞膜，而不會對人類細胞膜造成實質損害。我們大幅增強的深度學習方法使我們能夠預測這一類新結構的抗生素，並發現它對人類細胞沒有毒性。”

研究人員與Phare Bio 分享了他們的研究成果，Phare Bio 是柯林斯等人創辦的非營利組織，也是抗生素人工智慧計畫的一部分。該非營利組織目前計劃對這些化合物的化學特性和潛在臨床用途進行更詳細的分析。同時，柯林斯的實驗室正在根據新研究的結果設計更多的候選藥物，並利用這些模型尋找能殺死其他類型細菌的化合物。

Wong說：”我們已經在利用基於化學子結構的類似方法來重新設計化合物，當然，我們也可以隨時採用這種方法來發現針對不同病原體的新型抗生素。”

編譯自: ScitechDaily