儘管人類知道細菌存在的歷史並不久遠，而真正了解細菌感染是1900年前後了，但是人類系統性使用「抗生素」的歷史至少有幾千年了。無論西方或中方，古代的醫學典籍都會記錄一些對特定疾病有效的藥材，而其中一些就是因為藥材中包含了對相應細菌有效的抗生素，最常見的古代“抗生素”是一些黴菌和植物提取物。

圖：青黴菌，青黴素來自它

只是古代的人們並不清楚這些疾病（感染）是細菌引起的，也不清楚是在用抗生素對抗細菌，只是他們正巧發現了這種疾病可以用這種物質治療，並記錄了下來。

人類真正意義上的第一種抗生素是1909年出現的，當時德國醫生保羅·埃利希(Paul Ehrlich) 發現了一種叫做砷凡納明的化學物質，它可以有效治療梅毒。

之所以說這是第一種抗生素，是因為當時的保羅·埃利希已經有了抗生素的概念了，就是找到特定化學物質，它對病原體細菌細胞有效，而對其它細胞無效。

現在流傳的故事是，保羅·埃利希發現某些化學染料會使某些細菌細胞著色，但不會使其他細菌細胞著色，所以他堅信存在某種化學物質只對特定細菌有效，而不會傷害正常細胞。

自從抗生素誕生以來，人們就發現，細菌對抗生素的抗藥性是越來越強了，所以你經常會看到「抗生素濫用」、「抗生素製造超級細菌」之類的報導。

不過，我現在要告訴你的是，抗生素對抗細菌的時代可能還有一個問題，就是當一個細菌完全適應某種抗生素，以至於我們無法用已有抗生素對抗它時，下一種抗生素可能也會不起作用。

至於為什麼會是這樣，就要回答一個困擾人們一個多世紀，甚至直到今天都有爭議的問題：細菌的變異是隨機的還是有目的的？

或者說，細菌是先遇到抗生素後才會產生抗藥性，還是說在沒有遇到抗生素之前，也會產生抗藥性？

有一個簡單的實驗可以解釋這個問題，細菌抗藥性可能不需要遇到抗生素也會產生，現在越來越的實驗證實了這一點。

1943 年，兩位科學家－薩爾瓦多·盧裡亞(Salvador Luria)馬克斯·德爾布呂克(Max Delbrück)發明了這個實驗。

圖：噬菌體模型

這個實驗是怎麼回事？

到底是噬菌體的存在才讓細菌產生相應噬菌體抗體，還是說噬菌體抗體只是細菌隨機突變的一個幸運結果，上個世紀這個問題存在巨大的爭議。

為了解決這個爭議，盧裡亞和德爾布呂克開始合作，但經過幾個月的實驗，他們都沒有成功。

據信，1943年1月16 日晚上，盧裡亞從一位同事在老虎機上贏得大獎而得到靈感（估計得獎的那哥們很興奮逢人就說），才設計了這個經典實驗。

盧裡亞找來一些試管和培養皿，每個試管裡都裝滿了適合大腸桿菌繁殖的營養肉湯，而每個培養皿裡都裝有噬菌體。

然後他將大腸桿菌放入試管中培養，讓它在裡面自由繁殖，很快細菌濃度就飆升，並導致每個試管都變得渾濁（一天之後）。

圖：噬菌體攻擊細菌

然後，盧裡亞將每個試管中的大腸桿菌轉移到那些充滿噬菌體的培養皿中，並在一天之後，計算每個培養皿中抗藥性細菌菌落的數量。

上述爭議的兩個觀點會產生兩種不同結果，並反映在抗藥性細菌菌落的數量上。

第一種：

如果細菌只透過與噬菌體相互作用來產生抗性，那麼試管中的細菌將不會有抗噬菌體的變種；

另一方面，當這些細菌被轉移到含有噬菌體的培養皿中時，只有少數細菌會產生抗藥性變種，之後每一種抗噬菌體的變種都會生長成一個菌落，但剩下的細菌會死於感染。

其實，這種情況甚至都可以觀察出來，那就是所有細菌轉移到培養皿中之後，它都會先經歷變得清澈（因為細菌減少），然後再開始變得渾濁，它們變清澈的情況會一樣，只是變渾濁的情況會不太一樣，因為每個樣本的抗性何時出現不確定。

第二種：

如果細菌不是與噬菌體相互作用來產生抗性，那麼試管中的一些細菌已經是抗噬菌體的變種。

早期出現抗性突變(紅色)將產生大量變異個體，而後期則很少?Qi Zheng

在這種情況下，如果開始的第一代細菌就是變異的抗性變種，那麼當它轉移到培養皿中時，至少有一半的細菌會在後代中產生抗性。如果在第二代中發生變異，那麼至少八分之一的細菌產生抗性，以此類推。

如果你不太理解前面的數據，只要了解，在這種情況下，晚期突變發生得更頻繁（因為細菌數量大），但產生的抗性變異卻更少，而早期突變很少發生（因為細菌數量少），但會產生大量的具有抗性的變異個體。

這個和老虎機的得獎情況很像，小額獎金面額小但頻繁，而大額獎金金額大但很少發生，盧裡亞估計就是這樣得到靈感的。

大腸桿菌轉移到培養皿之後的情況@Qi Zheng

盧裡亞最後統計的結果是第二種，（第二天）大多數培養皿中沒有或只有少量的抗噬菌體菌落，但有幾個培養皿中含有大量的抗噬菌體菌落——最初幾代就獲得抗性。

這意味著一些細菌樣本在與培養皿中的噬菌體相互作用之前，就已經產生了抗噬菌體菌落，所以並不是噬菌體導致了抗性的發生。

你可能已經發現了，我們這裡好像只提到盧裡亞，說好的兩人合作呢。

其實，實驗完成後，盧裡亞給德爾布呂克發了一張紙條，要求他檢查自己的工作，不過後面兩人共同完成了論文，描述了實驗方案和測量細菌突變率的理論框架。

我們現在看起來這個實驗很簡單，但其實它至今都具有現實意義，因為它意味著細菌可以對尚未開發出來的抗生素產生抗藥性，他們兩人也因此獲得了1969年的諾貝爾生理學或醫學獎。

之後，其他科學家也用相似的方法，用青黴素和結核病藥物代替噬菌體，實驗結果也是一樣的，有些樣本可以在完全沒有接觸過這些抗生素的情況下天生具有抗性。

所以，不要覺得抗生素永遠可靠，如果現在常用的抗生素已經不再有用，那麼新的抗生素出現，也不代表它對所有人都有效。