最近的研究揭示了肺部修復的一項突破，顯示如何透過脂質奈米顆粒傳遞血管內皮生長因子（VEGFA）來顯著修復受損血管，類似於管道修復。這種方法在動物模型中得到了驗證，為治療呼吸道病毒損傷、加強氧氣輸送、減少肺部發炎和疤痕提供了前景的見解。

共焦成像顯示肺部毛細血管網密集，氧氣可以通過這些血管進入我們的血液。這種複雜的血管網絡在受到流感和COVID-19 等病毒感染時會受到嚴重破壞，從而大大增加疾病的嚴重性和死亡率。資料來源：Gan Zhao

在人體中，肺部及其血管就好比是一座擁有複雜管道系統的建築。肺部血管是輸送血液和營養物質的重要管道，用於輸送氧氣和清除二氧化碳。就像水管生鏽或堵塞會破壞正常水流一樣，SARS-CoV-2或流感等呼吸道病毒的破壞也會幹擾這個”管道系統”。

在最近的一項研究中，研究人員考察了血管內皮細胞在肺部修復中的關鍵作用。這項發表在《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）上的研究由賓州大學獸醫學院的安德魯沃恩（Andrew Vaughan）領導，研究結果表明，透過使用脂質奈米顆粒（LNPs）輸送血管內皮生長因子α（VEGFA）的技術，他們能夠大大增強這些受損血管的修復模式，就像水管工修補破損水管和添加新水管一樣。

高階研究成果

賓州獸醫學院生物醫學助理教授沃恩說：「雖然我們的實驗室和其他實驗室之前已經證明，內皮細胞是流感等病毒感染後修復肺部的無名英雄，但這項研究告訴了我們更多的故事，並揭示了發揮作用的分子機制，我們確定並分離出了參與修復這種組織的途徑，向內皮細胞輸送了mRNA，並因此觀察到受損組織的恢復得到了加強。這些發現暗示了一種更有效的方法，可以促進COVID-19等疾病後的肺部恢復”。

他們發現VEGFA 參與了這個恢復過程，同時在此基礎上，他們利用單細胞RNA定序確定了轉化生長因子beta 受體2 (TGFBR2) 是一條主要的訊號路徑。研究人員發現，當TGFBR2 缺失時，血管內皮生長因子的活化就會停止。這種訊號的缺失使血管細胞的自我繁殖和更新能力降低，而這對肺部小氣囊中氧氣和二氧化碳的交換至關重要。

第一作者、沃恩實驗室博士後研究員Gan Zhao 說：”我們早就知道這兩種通路之間存在聯繫，但這促使我們研究向內皮細胞輸送VEGFA mRNA 是否能改善疾病相關損傷後的肺部恢復。”

創新的交付方法

沃恩實驗室隨後聯繫了工程與應用科學學院的邁克爾-米切爾（Michael Mitchell），以了解這種mRNA 貨物的輸送是否可行。

“LNPs一直是疫苗遞送的最佳選擇，而且已被證明是非常有效的遺傳訊息遞送載體。但這裡的挑戰是如何讓LNPs 進入血液而不進入肝臟，因為肝臟的多孔結構有利於物質從血液進入肝細胞進行過濾，所以LNPs 容易聚集在肝臟，”賓州大學工程系生物工程副教授、論文共同作者米切爾說。”因此，我們必須設計出一種專門針對肺部內皮細胞的方法”。

米切爾實驗室博士後研究員、論文共同第一作者薛璐璐解釋說，他們設計的LNP對肺內皮細胞具有親和力，這就是所謂的肝外遞送，超越肝臟。

薛說：「我們在文獻中看到的證據表明這是可行的，但我們看到的系統是由帶正電荷的脂質組成的，毒性太大。這促使我開發了一種可離子化的脂質，這種脂質在進入血液時不帶電，但在進入內皮細胞時會帶電，從而釋放mRNA。

事實證明，他們的LNPs 能有效地將血管內皮生長因子輸送到內皮細胞，因此，研究人員在動物模型中看到了血管恢復的明顯改善。在動物模型中，研究人員看到氧氣水平得到改善，在一些動物模型中，治療幫助它們比對照組更好地恢復體重。這些接受治療的小鼠肺部發炎也有所減輕，肺液中的某些標記物水平降低，肺部損傷和疤痕減少，健康血管增加。

Vaughan說：「儘管我們對這一結果抱有希望，但看到這一切如此有效、安全和高效，我們真的感到非常興奮，因此我們期待著為肺部的其他細胞類型測試這一遞送平台，評估TGFB訊號在其他損傷情況下（包括肺氣腫和慢性阻塞性肺病等慢性疾病）是否重要將非常重要。隨著此概念驗證得到充分驗證，我們相信將為基於mRNA的治療肺損傷新策略鋪平道路。”

編譯來源：ScitechDaily