有時，被稱為腺癌的肺部腫瘤會對最初成功的治療產生抗藥性，轉變為一種更具侵襲性的癌症，即小細胞肺癌（SCLC），這種癌症擴散迅速且治療方案有限。威爾康奈爾醫學院的科學家們創建了一種小鼠模型，揭示了這種被稱為組織學轉化的挑戰性現象。這項研究加深了我們對基因突變如何推動癌症進展的理解，並為更有效的療法找到了潛在標靶。

研究人員捕捉肺癌轉化的蛛絲馬跡：免疫螢光影像顯示，小細胞肺癌（紫粉紅色）在小鼠肺部的支氣管（綠色）中擴散，支氣管中含有殘留的肺腺癌腫瘤細胞（藍色）。圖片來源：瓦默斯實驗室埃里克-加德納博士

研究人員的研究結果發表在《科學》（Science）雜誌上，他們發現，在從肺腺癌轉變為小細胞肺癌（SCLC）的過程中，突變細胞似乎透過一種類似幹細胞的中間狀態發生了細胞身份的改變，因而促進了轉變。

“在人類患者身上研究這一過程非常困難。因此，我的目標是在小鼠模型中揭示肺腺癌向小細胞肺癌轉化的內在機制，”研究帶頭人埃里克-加德納博士說，他是劉易斯-托馬斯大學醫學教授、威爾康奈爾醫學院桑德拉和愛德華-邁耶癌症中心成員哈羅德-瓦爾穆斯博士實驗室的博士後研究員。這種複雜的小鼠模型耗時數年才開發完成並定性，但卻讓研究人員破解了這個難題。

這項研究是與生理學和生物物理學助理教授、威爾康奈爾醫學院邁耶癌症中心成員阿什利-勞格尼（Ashley Laughney）博士，以及勞格尼實驗室研究生、三院計算生物學和醫學計畫成員伊桑-厄利（Ethan Earlie）合作進行的。

瓦默斯博士說：「眾所周知，癌細胞會不斷進化，尤其是為了逃避有效治療的壓力。這項研究表明，新技術（包括檢測單一癌細胞的分子特徵）與基於電腦的數據分析相結合，可以描繪出致命癌症進化過程中戲劇性的複雜事件，揭示新的治療目標。”

SCLC最常發生在重度吸菸者身上，但這種類型的腫瘤也發生在相當多的肺腺癌患者身上，尤其是在接受了針對一種稱為表皮生長因子受體（EGFR）的蛋白質的治療後，這種蛋白質會促進腫瘤生長。新的SCLC 型腫瘤對抗表皮生長因子受體療法具有抗藥性，因為它們的生長是由一種新的癌症驅動因子–高水平的Myc 蛋白所推動的。

為了揭示這些癌症途徑之間的相互作用，研究人員設計小鼠患上了一種常見的肺腺癌，在這種癌症中，肺上皮細胞受表皮生長因子受體基因突變的驅動。然後，他們把腺癌腫瘤變成了SCLC型腫瘤，這種腫瘤通常來自神經內分泌細胞。為此，他們關閉了表皮生長因子受體，同時也發生了其他一些變化，包括腫瘤抑制基因Rb1和Trp53的缺失，以及已知的SCLC驅動基因Myc的增殖。

表皮生長因子受體（EGFR）和Myc等癌基因是正常控制細胞生長的基因的變異形式。它們在推動癌症生長和擴散方面的作用眾所周知。另一方面，抑癌基因通常會抑制細胞增殖和腫瘤發展。

令人驚訝的是，這項研究表明，致癌基因的作用方式與環境有關。雖然大多數肺細胞對Myc的致癌作用有抵抗力，但神經內分泌細胞對Myc的致癌作用卻非常敏感。相反，肺氣囊的上皮細胞是肺腺癌的前體，它們在表皮生長因子受體突變的作用下過度生長。

Laughney 博士說：”這表明，在錯誤的細胞類型中，’癌基因’不再像癌基因那樣發揮作用。因此，它從根本上改變了我們對致癌基因的看法。”

研究人員還發現了一種既不是腺癌也不是SCLC的幹細胞樣中間體。只有當腫瘤抑制基因RB1和TP53 突變時，處於這種過渡狀態的細胞才會變成神經內分泌細胞。他們觀察到，另一種名為Pten的腫瘤抑制因子的缺失加速了這個過程。在這一階段，致癌基因Myc可以驅動這些中間幹樣細胞形成SCLC型腫瘤。

這項研究進一步支持了尋找標靶Myc蛋白療法的努力，Myc蛋白與多種癌症有牽連。研究人員現在計劃利用他們的新小鼠模型進一步探索腺癌-SCLC的轉變，例如詳細研究免疫系統如何正常應對這種轉變。

編譯來源：ScitechDaily