曾為阿茲海默症治療領域帶來曙光的Aduhelm在上市三年後被放棄。當地時間2024年1月31日，美國渤健公司（BIIB.US）宣布會重新安排其在阿茲海默症（Alzheimer disease，AD）領域的資源，將停止阿茲海默症治療藥物Aduhelm（通用名aducanumab，阿杜那單抗）的開發與商業化，將所有權利歸還發明該藥物的瑞士藥廠Neurimmune。

渤健也將終止一項名為Envision的臨床研究。 Aduhelm於2021年6月獲得美國食品藥物管理局（FDA）「加速核准」上市，那是自2003年以來，FDA首次核准阿茲海默症新藥上市。根據FDA的要求，渤健需要在Aduhelm上市後進行4期驗證性研究，即Envision研究。

渤健在公告中表示，透過移交Aduhelm，公司將為Leqembi（通用名lecanemab，侖卡奈單抗）的開發騰出資源。 Leqembi由渤健和日本衛材藥業合作開發，於2023年7月獲FDA「完全批准」上市，為20年來首款獲FDA完全批准的阿茲海默症新藥。此外，渤健也將加速開發靶向tau蛋白的反義寡核苷酸（ASO）療法BIIB080和口服小分子抑制劑BIIB113。

阿茲海默症俗稱“老年癡呆症”，是一種神經退化性疾病，多發於65歲以上人群，患者通常會出現記憶力衰退、學習能力減弱、情緒調節障礙、運動能力喪失等症狀。目前全球約有5000萬人患有此病。

阿茲海默症被認為是新藥研發的“黑洞”，其發病機制至今未明，目前針對該疾病的藥物研發都是基於各種假說進行的，包括大腦β-澱粉樣蛋白（Aβ）沉積、神經纖維纏結、神經發炎、顱腦外傷等。 Aduhelm和Leqembi都是基於β-澱粉樣蛋白假說開發的單株抗體藥物。

美國藥品研究和製造商協會（PhRMA）的報告顯示，過去20年間，研發治療和預防阿茲海默症藥物的嘗試失敗約146次，投入超6000億美元研發費用，失敗的臨床藥物超過300種，失敗率高達99.6%。

一款爭議不斷的藥物

Aduhelm的研發和上市之路充滿爭議。

2005年，在瑞士阿爾卑斯山舉行的一場科學高峰會上，Neurimmune公司的研究人員制定了一項計劃——透過研究那些高齡而未患癡呆症的人來尋找阿茲海默症新療法。

他們選擇的方向是清除β-澱粉樣蛋白。 β-澱粉樣蛋白是人體自己產生的物質，在健康人的大腦內可以被清除，但在人腦老化的過程中，它會在腦內過度沉積，形成有毒的斑塊，破壞神經細胞，導致認知功能受損。科學家們針對此現象展開大量研究，發現雖然可以成功減少或清除β-澱粉樣蛋白，但卻無法幹預患者的認知能力衰退，使「澱粉樣蛋白假說」蒙上陰影。

Neurimmune的研究人員發現，健康的老年人天然具有抗澱粉樣蛋白抗體，於是他們在實驗室中複製這種抗體，開發出了Aduhelm。它能夠選擇性地與阿茲海默症患者大腦中的β-澱粉樣蛋白沉積結合，然後透過活化免疫系統，清除患者大腦中的β-澱粉樣沉積蛋白。

2007年，渤健從Neurimmune引進了Aduhelm，同年攜手衛材在全球合作進行該藥物的開發和商業化。

2015年，一項200人入組的小型安慰劑對照研究顯示，Aduhelm顯著減少了阿茲海默症患者大腦中的澱粉樣斑塊，而且似乎減緩了患者認知能力下降的進程。這項試驗出人意料的成功為阿茲海默症治療領域帶來曙光。

隨後，渤健開啟兩項設計思路相同的3期臨床試驗，分別為Emerge和Engage，共招募了約3,300名阿茲海默症患者。這兩項試驗旨在驗證使用Aduhelm治療18個月後，其減緩認知能力衰退的效果是否比安慰劑好。

2019年3月，渤健揭露了前述兩項試驗相互矛盾的中期結果，在Emerge研究中，主要終點指標顯示出治療趨勢，而在Engage研究中，主要終點指標沒有統計意義。當年3月21日，渤健承認Aduhelm的失敗，並宣布中止兩項試驗。

但當時的渤健首席科學家阿爾·桑德羅克（Al Sandrock）沒有放棄，透過深入研究原始數據，他認為無效分析是一個巨大的錯誤，Aduhelm可能有效。 2019年春天，渤健發起一項名為「瑪瑙計畫」（Project Onyx）的秘密行動，以挽救Aduhelm。

2019年5月，桑德羅克聯絡FDA神經科學主管比利‧鄧恩（Billy Dunn），在一場神經學會議上，兩人進行了非正式會議。桑德羅克闡明了Aduhelm可能減緩阿茲海默症進展的觀點，希望鄧恩可以幫助他將藥物推進上市。

隨後6個月，FDA和渤健合作收集和分析Aduhelm的數據，並納入擬上市申請中。這引起美國國會的注意，國會隨後對該過程展開調查，稱該過程“充斥著違規行為”，包括不恰當的合作和未公開的互動，引發國會對“FDA失誤的嚴重擔憂”。

2019年10月，渤健揭露了3,285名實際入組的參與者的受試結果，Engage研究仍未顯示出治療意義，Emerge研究的高劑量組具有顯著的治療意義，與安慰劑相比，改善認知功能的主要終點指標－臨床失智症評定量表（CDR-SB）評分減少22%。

基於此結果，渤健向FDA提交Aduhelm的上市申請，但被FDA專家委員會以壓倒性票數否決。

在2020年12月5日舉行的聽證會上，英國阿茲海默症協會（British Alzheimer’s Association）對Aduhelm的有效性表示懷疑，而美國阿茲海默症協會（American Alzheimer’s Association）強烈建議FDA批准該藥物上市。

2021年6月7日，根據可使用生物標記替代治療終點的加速批准原則，FDA不顧獨立專家委員會的反對，加速批准Aduhelm上市，並表示該藥物適用於所有阿茲海默症患者，而不僅僅是臨床試驗所包含的早期阿茲海默症患者。這導致一名FDA專家委員會成員辭職抗議，他稱這「可能是美國近代史上最糟糕的藥物批准決定」。

在上市前定價時，渤健聘請第三方機構對25家保險公司和120名神經科醫生進行調查，以測試他們對不同價格的反應。最終報告顯示，如果想讓更多的患者有藥可用，每年的費用應為15000-20000美元；如果想減少付款人和醫生的抵制，定價應低於40000美元/年；如果想收入最大化，定價應超過40000美元/年。

渤健最終為Aduhelm定價56,000美元/年，引發神經學家的憤怒，並直接影響對Aduhelm的需求。核准一個月後，渤健主動要求FDA限制Aduhelm的適應證範圍，顯示該藥物僅適用於早期阿茲海默症患者。

Aduhelm的安全性也引發不少擔憂。除腦出血和腦腫脹外，FDA的不良事件通報系統（FAERS）在2021年12月首次報告4例接受此藥物治療的患者被診斷為ARIA（澱粉樣蛋白相關影像異常），最為嚴重的一例是死亡。 2022年，又有3例死亡病例被通報。

2022年初，衛材宣布放棄Aduhelm，將產品全權交給渤健，兩家公司後來又共同推動同機制藥物Leqembi的研發。

商業化失敗並面臨強大對手

渤健放棄Aduhelm不是一個令人意外的決定。由於前述種種爭議，該藥上市後業績慘淡。從上市到2021年底，其銷售額僅300萬美元；2022年全年，該藥的銷售額為480萬美元；2023年前9個月，銷售額不足1100萬美元。

在商業化成績不佳的情況下，繼續進行Envision研究是一種負擔。該試驗預計2026年才能初步完成試驗，需投入的費用不斐。

渤健這兩年的整體表現並不樂觀。 2022年，該公司全年營收101.73億美元，年減7%；2023年上半年營收49.19億美元，年減4%，淨利為9.81億美元，年減23.2%。 2023年7月，渤健發表「Fit for Growth」計劃，裁員上千人。

另一方面，阿茲海默症賽道“追兵將至”，迫使渤健不得不將有限的資源投入Leqembi。 2023年7月6日，FDA宣布完全批准Leqembi上市，使其成為20年來首款被FDA完全批准的阿茲海默症新藥。 《科學》（Science）雜誌將其列入2023年度十大科學突破之一。

與Aduhelm不同，Leqembi在臨床試驗中的有效性較為明確。 Leqembi的3期臨床試驗數據顯示，使用此藥物18個月後，主要療效終點（臨床失智量表評分）平均下降1.21 分，安慰劑組平均下降1.66 分（評分降低越少表示病情進展越慢），相當於Leqembi可延緩疾病進展27%。

2024年1月9日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）宣布批准Leqembi在中國上市，商品名為「樂意保」。據北京日報報道，該藥將於2024年7月中旬在中國上市，預計定價2,508元。

美國跨國藥企禮來（LLY.US）的Donanemab被認為是下一個最有希望獲準上市的阿茲海默症新藥，成為Leqembi的有力競爭者。 2023年7月17日，禮來公佈Donanemab的3期臨床研究結果，該藥可使輕度失智症患者認知能力下降速度減緩35%，使疾病進入下一階段的風險下降39%。

據悉，FDA已授予Donanemab生物製品許可申請（BLA）優先審查資格，如果進展順利，該藥預計將於2024年下半年獲批上市。根據國家藥品監督管理局藥品審查中心（CDE）官網2023年11月14日公示，該藥物在中國的新藥上市申請已被擬納入優先審查。