麻省理工學院、麻省總醫院拉貢研究所、麻省理工學院和哈佛大學的研究人員利用一種由DNA 製成的類病毒遞送顆粒，研製出了一種疫苗，它能誘導出針對SARS -CoV-2 的強烈抗體反應。

這種疫苗已在小鼠身上進行了試驗，它由一個DNA 支架組成，支架上有許多病毒抗原的拷貝。這種疫苗稱為微粒疫苗，模仿病毒的結構。先前大多數微粒疫苗的研究工作都依賴蛋白質支架，但這些疫苗中使用的蛋白質往往會產生不必要的免疫反應，從而分散免疫系統對目標的注意力。

在小鼠研究中，研究人員發現DNA 支架不會誘發免疫反應，使免疫系統能夠將抗體反應集中在目標抗原上。

麻省理工學院生物工程學教授馬克-巴特（Mark Ba​​the）說：「我們在這項工作中發現，DNA 不會誘發抗體，以免分散對相關蛋白質的注意力。可以想像的是， B 細胞和免疫系統正在接受目標抗原的全面訓練，而這正是你想要的–讓免疫系統雷射聚焦於感興趣的抗原。”

研究人員說，這種能強烈刺激B 細胞（產生抗體的細胞）的方法能讓人們更容易開發出針對愛滋病、流感以及SARS-CoV-2 等難以針對的病毒的疫苗。與受到其它類型疫苗刺激的T 細胞不同，這些B 細胞可以持續數十年，提供長期保護。

哈佛大學醫學院副教授、拉貢研究所首席研究員丹尼爾-凌伍德表示：”我們有興趣探索是否能讓免疫系統產生更高水平的免疫力，以抵禦流感、愛滋病毒和SARS-CoV-2等傳統疫苗方法所抵禦的病原體。這種將針對目標抗原的反應與平臺本身脫鉤的想法是一種潛在的強大免疫學技巧，現在我們可以利用它來幫助這些免疫學靶向決策朝著更有針對性的方向發展”。

Bathe、Lingwood和哈佛大學醫學院副教授、拉貢研究所首席研究員亞倫-施密特（Aaron Schmidt）是這篇論文的資深作者，論文今天（1月30日）發表在《自然-通訊》（ Nature Communications）雜誌上。論文的主要作者包括麻省理工學院前博士後艾克克里斯蒂安-瓦姆霍夫、拉貢研究所博士後拉蘭斯-隆薩、哈佛大學前研究生賈里德-費爾德曼、麻省理工學院研究生格蘭特-克納普和哈佛大學前研究生布萊克-豪瑟。

微粒疫苗通常由一種蛋白質奈米粒子組成，其結構與病毒相似，可攜帶許多病毒抗原拷貝。這種高密度的抗原能產生比傳統疫苗更強的免疫反應，因為人體認為它與真正的病毒相似。目前已開發出針對B型肝炎和人類乳頭瘤病毒等少數病原體的微粒疫苗，而針對SARS-CoV-2 的微粒疫苗也已獲准在韓國使用。

這些疫苗尤其擅長活化B 細胞，使其產生針對疫苗抗原的特異性抗體。Bathe說：”免疫學領域的許多人都對微粒疫苗非常感興趣，因為它們能產生強大的體液免疫，也就是基於抗體的免疫，它有別於基於T細胞的免疫，而mRNA疫苗似乎能更強烈地激發T細胞免疫。”

不過，這種疫苗的一個潛在缺點是，用於支架的蛋白質通常會刺激人體產生針對支架的抗體。巴特說，這會分散免疫系統的注意力，使其無法如願啟動強而有力的反應。

他說：”中和SARS-CoV-2 病毒需要一種疫苗以產生針對病毒尖峰蛋白受體結合域部分的抗體。當在基於蛋白質的微粒上顯示這種抗體時，免疫系統不僅能識別受體結合域蛋白質，還能辨識與試圖引起的免疫反應無關的所有其他蛋白質。”

另一個潛在的缺點是，如果同一個人接種了不止一種由相同蛋白支架攜帶的疫苗，例如接種了SARS-CoV-2 疫苗，然後又接種了流感疫苗，那麼他們的免疫系統很可能會立即對蛋白支架產生反應，因為他們已經做好了對蛋白支架產生反應的準備。這可能會削弱對第二種疫苗所含抗原的免疫反應。

Bathe說：『如果想應用這種基於蛋白質的微粒來免疫不同的病毒（如流感），那麼免疫系統就會沉迷於它已經看到並產生免疫反應的底層蛋白質支架。這可能會降低機體對實際抗原的抗體反應品質。”

作為一種替代方法，Bathe 的實驗室一直在開發使用DNA 摺紙製作的支架，這種方法可以精確控制合成DNA 的結構，並允許研究人員在特定位置附著各種分子，例如病毒抗原。

在2020 年的一項研究中，巴特和麻省理工學院生物工程及材料科學與工程教授達雷爾-歐文（Darrell Irvine）發現，攜帶30 個愛滋病毒抗原拷貝的DNA 支架可以在實驗室培育的B 細胞中產生強烈的抗體反應。這種結構是活化B 細胞的最佳選擇，因為它與奈米級病毒的結構非常相似，而奈米級病毒的表面會顯示許多病毒蛋白質的拷貝。

Lingwood說：”這種方法建立在B細胞抗原識別的基本原理基礎之上，即如果對抗原進行陣列顯示，就能促進B細胞的反應，提高抗體輸出的數量和質量。”

在新的研究中，研究人員換用了由SARS-CoV-2 原始菌株中尖峰蛋白的受體結合蛋白組成的抗原。在給小鼠注射疫苗時，他們發現小鼠對尖峰蛋白產生了高水平的抗體，但對DNA支架卻沒有產生任何抗體。

與此相反，以一種名為鐵蛋白的支架蛋白為基礎、塗有SARS-CoV-2 抗原的疫苗產生了許多針對鐵蛋白和SARS-CoV-2 的抗體。

“DNA 奈米粒子本身沒有免疫原性，”Lingwood 說。”使用基於蛋白質的平台會對平台和感興趣的抗原產生同樣高滴度的抗體反應，這會使重複使用該平台變得複雜，因為身體會對它產生高親和力的免疫記憶”。

減少這些脫靶效應也有助於科學家實現開發一種疫苗的目標，這種疫苗可以誘導針對任何變異的SARS-CoV-2 甚至所有冠狀病毒的廣泛中和抗體，而冠狀病毒是包括SARS-CoV -2 以及導致SARS 和MERS 的病毒在內的病毒亞屬。

為此，研究人員正在探索一種附有多種不同病毒抗原的DNA 支架能否誘導出針對SARS-CoV-2 和相關病毒的廣泛中和抗體。

編譯來源：ScitechDaily