研究人員發現，在巨噬細胞（吞噬病原體的免疫細胞）中添加一種亢奮形式的蛋白質Rac2 會導致巨噬細胞吞噬T 細胞。這項新技術有可能提高新興癌症療法的療效。

Rac蛋白由來已久。這種蛋白在演化過程中得到了很好的保存，被認為存在於最早的有核細胞中。儘管存在已久，科學家仍在不斷揭開它們的神秘面紗。在一項新的研究中，加州大學聖塔芭芭拉分校（UCSB）的研究人員發現了更多關於Rac 蛋白如何運作以及它們如何有可能改善癌症治療的資訊。

人類基因組編碼三種Rac 蛋白。Rac1 廣泛表達，Rac2 主要在產生血液成分的細胞（造血細胞）中表達，而Rac3 則主要在腦組織中表達。早在1996 年，研究人員在對果蠅進行研究時就發現，這些蛋白質在細胞運動中起著重要作用，而Rac1 的超活性形式僅在果蠅卵室中的少數細胞中表達，就會破壞整個組織。

本研究的第一作者阿比納瓦-米甚拉（Abhinava Mishra）說：”只要在六到八個細胞中表達這種活性Rac，就能殺死由大約900 個細胞組成的整個組織。”

這是研究者在上世紀90 年代所取得的研究成果。直到幾年前，才開始有研究表明，吞噬可能是造成這種組織破壞的原因。

2019 年，發表在《血液》（Blood）雜誌上的一項研究報告稱，有三個非親屬關係的人反覆感染並嚴重缺乏T 細胞，而T 細胞是對免疫系統至關重要的特化白血球，這三個人都有使Rac2 過度活化的相同突變。研究還觀察到，許多患者的嗜中性球（捕捉和攝取入侵微生物的細胞）都增大了，這表明它們消耗了大量的細胞物質。

丹尼斯-蒙泰爾（Denise Montell）參與了1996 年的研究，也是本次研究的通訊作者，她在閱讀了這項研究後，懷疑T 細胞的消失是否與果蠅研究時的情況一樣，是由於Rac2 活躍的先天免疫細胞吞噬了T 細胞。於是，蒙泰爾和其他研究人員把目光轉向了巨噬細胞，它是嗜中性球的貪婪對應。研究人員將具有和不具有亢進Rac2 的人類巨噬細胞與T 細胞一起培養，發現具有亢進Rac 的巨噬細胞吞噬了更多的細胞，這證實了他們的假設。

然後，研究人員利用與2019年研究中的患者俱有相同Rac2亢進突變的小鼠骨髓樣本，將骨髓幹細胞培養成巨噬細胞。研究人員進行了類似的實驗，但這次是將巨噬細胞和T細胞分別與Rac2基因突變和未發生Rac2基因突變的細胞混合在​​一起。他們發現，不僅具有活性Rac的巨噬細胞消耗的T細胞明顯較多，而且具有活性Rac2的T細胞也更容易被消耗，無論它們是否有突變。

接下來，他們從正常小鼠和突變小鼠的骨髓中培養了具有活性Rac2 的巨噬細胞。每組小鼠的巨噬細胞都會表達一種假受體或嵌合抗原受體（CAR），後者旨在靶向B細胞（另一種免疫細胞）。他們發現，被假受體的巨噬細胞吃掉的B細胞不多；但是，同時帶有亢奮Rac和CAR的巨噬細胞吃掉的B細胞數量是只帶有CAR的巨噬細胞組的兩倍。活化的Rac2似乎還能增加所謂的”超級食肉動物”–貪婪的巨噬細胞–的數量，它們能吃掉並殺死多個癌細胞。

蒙泰爾說：”如果添加了活性Rac，但沒有合適的受體，那就什麼也做不了。”

CAR-T是目前治療癌症的一種癌症免疫療法，它利用患者自身的T細胞並對其進行改造，添加CAR以幫助細胞附著到特定的癌細胞抗原上，從而使細胞靶向攻擊癌細胞。這種療法對某些癌症（如白血病和淋巴瘤）非常有效，但有些實體瘤癌症對這種療法沒有反應。CAR-M是CAR-T的一種新型療法，依靠巨噬細胞而不是T細胞，最近已用於臨床試驗，迄今為止被認為是安全的。然而，CAR-M 的一個限制是CAR 巨噬細胞傾向於”啃食”細胞，而不是吞噬細胞。因此，加強對整個標靶細胞的吞噬是一個重要目標。

研究人員有興趣利用Rac 增強型CAR 巨噬細胞（他們在提供的專利中稱之為”RaceCAR-M”）來提高CAR-M 治療的有效性。

他們還計劃繼續進行研究，調查他們在實驗室證明有效的新技術是否能應用於新收集的人類免疫細胞和動物癌症模型。他們也正在探索Rac2 如何在分子層面上發揮作用。

蒙泰爾說：”我們在果蠅身上發現了這個25年前的懸案並解決了它。這幫助我們解開了人類免疫缺陷的謎團。然後，我們利用這些知識增強了一種潛在的癌症免疫療法。這只是一個又一個謎團，而拉克原來就是每個謎團的答案。”

這項研究發表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）。