在一間白色的實驗室裡，一位年輕的醫生正小心翼翼地在從白血球中分離出的T細胞加入特異性嵌合抗原受體（CAR）基因，將其修飾為CAR T細胞，隨後將其置於實驗室中生長和繁殖，等待它們被轉化為能夠識別並消滅癌細胞的「超級戰士」。

這就是CAR-T療法，一種利用基因工程技術改造人體自體免疫細胞的革命性腫瘤治療方法，為無數患有血液類癌症的患者帶來了新的希望。自2017年以來，美國食藥監局（FDA）已批准六種CAR-T細胞產品用於治療晚期復發或難治性血癌患者。其中，吉利德的產品YesCAR-Ta的銷售額在2023年第三季高達3.91億美元。

然而，這項新興療法也面臨一些挑戰和風險，例如安全性問題。在2023年11月底，FDA宣布，已收到19份報告指出患者在接受CAR-T治療後患上了一種T細胞惡性腫瘤，該機構正在對相關風險進行調查。

但不可否認，CAR-T細胞療法仍是生技產業版圖中最具潛力的賽道之一，市場也期待其作為癌症治療的破局者。根據國外研究公司Precedence Research 的數據，2022年全球CAR-T細胞治療市場規模為38億美元，預計到2032年將達到885.2億美元左右，2023年至2032年複合年增長率將高達29.8%。

目前，CAR-T細胞療法主要針對血液性癌症，該技術還有哪些技術難題？下一個前沿領域又在何處？《每日經濟新聞》記者就此採訪了倫敦大學學院細胞與基因療法教授瓦西姆·卡西姆（Waseem Qasim）。他曾在2022年主導了全球首次針對復發性T細胞白血病患者的鹼基編輯細胞療法治療。

瓦西姆·卡西姆曾在2022年主導全球首次針對復發性T細胞白血病患者的鹼基編輯細胞療法治療圖據倫敦大奧蒙德街兒童醫院X平台官方帳號

新興療法：殺死癌細胞

伴隨著科學家對癌症病理生理和發病機制更深入的理解，癌症治療已進入一個新時代——從傳統以手術、放化療為基礎的治療過渡到以個體化精準化的標靶治療和安全性及效能更高的免疫治療。而在這其中，嵌合抗原受體修飾T細胞療法是發展最為迅速的一種過繼性細胞免疫療法。

CAR-T療法透過提取患者自身的T細胞，再利用基因工程技術將一種特殊的受體－嵌合抗原受體（CAR）引入T細胞。這些經過改造的T細胞被重新輸回患者體內，能夠辨識並攻擊攜帶特定抗原的癌細胞。T細胞除了來自患者本身之外（自體），也可以從其他健康捐贈者中採集（同種異體）。

瓦西姆·卡西姆在向記者解釋該療法的技術原理時說道，「T細胞是白血球，是我們免疫系統的重要組成部分。通常情況下，它們的作用是抵抗感染，並殺死受感染的細胞，還可以攻擊某些類型的癌症。”

「在CAR-T療法中，我們收集這些細胞，並使用『基因療法』對其進行改造。在這種情況下，CAR-T細胞被設計為僅針對一個目標具有活性，能夠識別這個目標細胞表面的標誌，然後殺死該細胞。」他進一步解釋。

瓦西姆·卡西姆目前也在倫敦大奧蒙德街兒童醫院從事血液和骨髓幹細胞移植的工作。他告訴記者，血液和骨髓幹細胞中有非常多的T細胞，在20多年的從業生涯中，他及其團隊已經累積瞭如何收集和修飾T細胞的豐富經驗。

卡西姆向記者表示，“目前CAR-T細胞療法主要針對血液性癌症，包括兒童和成人的白血病和淋巴瘤。”

2022年，倫敦大學學院和大奧蒙德街兒童醫院為一名13歲的複發性T細胞白血病患者提供了鹼基編輯T細胞進行治療。這是全球首次使用鹼基編輯的CAR-T細胞療法，其中使用的鹼基編輯技術則是由卡西姆領導的研究小組設計和開發。

在提及這個案例時，卡西姆向記者表示，2022年，全球首次使用鹼基編輯的CAR-T細胞來治療抗藥性白血病。這位患者情況良好，一年多後白血病就痊癒了。

「鹼基編輯是CRISPR技術的進步，我們現在可以用化學方法改變DNA密碼的單個字母，而不是切割DNA。」他說。同時，他提到了CRISPR技術在CAR-T治療中的潛力，“CRISPR是指一種像分子剪刀一樣剪斷基因的新技術，它有助於改善CAR-T細胞的設計和功能。”

挑戰仍存：包含安全等

在傳統的癌症治療如放射治療或化學治療中，健康細胞和癌細胞無法被明顯區分。這意味著，傳統治療會同時攻擊兩種類型的細胞，導致嚴重的副作用。相較之下，CAR-T療法利用患者自身的免疫系統來對抗癌症，對細胞的辨識度更為精準。

「（改造後的）T細胞就像有生命的藥物，它們不僅可以進入組織，還可以追蹤逃逸正常治療的細胞，如白血病。」卡西姆告訴《每日經濟新聞》記者，「也因此，我們使用CAR-T來治療最難治療的血癌。”

儘管CAR-T療法可能代表癌症治療領域的極大進步，對這項療法的廣泛推廣仍然還有很長的路要走。記者註意到，CAR-T療法的障礙之一是T細胞功能障礙，包括細胞衰竭或衰老，這將使得它們進入人體後的工作效率降低。

例如，CAR-T細胞在輸注到患者體內時也可能會出現不受控制的增殖，導致潛在危及生命的發炎和毒性。除此之外，同種異體CAR-T還存在較高的安全風險，例如免疫排斥和移植物抗宿主疾病（GVHD）等風險。

值得注意的是，2023年11月28日，FDA宣布，已收到19份報告指出患者在接受CAR-T治療後患上了一種T細胞惡性腫瘤。FDA表示，目前所有針對BCMA和CD19的CAR-T療法都存在導致T細胞淋巴瘤的風險。該機構正在調查對相關風險進行調查，並正在評估採取監管行動的必要性。

貝勒醫學院細胞和基因治療中心的CAR-T專家馬克西姆·馬蒙金（Maksim Mamonkin）稱，在臨床試驗中，繼發性癌症「絕對不是經常發生，也不是我們所期望的。但當商業化產品用於成千上萬的病人的治療時，這可能會成為一個偶發性問題。」他解釋道，T細胞癌症可能在患者接受化療等其他癌症治療後發生。如果無意中收集了癌前細胞，並將其用於CAR-T治療，可能會導致繼發性癌症。

除了以上的風險因素外，卡西姆還對《每日經濟新聞》記者表示，「成本、時間以及所需的特殊實驗室是目前（推廣該療法）的主要障礙。不過，預計未來出現的新技術可能應該能幫助解決其中一些問題。”

據報道，為每位患者提取T細胞、對細胞進行工程改造、擴增和輸注都需要相當長的時間，這意味著患者必須等待很長時間才能進行治療。除此之外，這個過程對專業設施、科學和後勤支援提出了嚴格要求。

這些限制也意味著這項療法的經濟成本極高。以諾華公司的CAR-T細胞治療技術為例，一次治療費用為47.5萬美元（約330萬元人民幣）。

市場升溫：引資本追逐

根據醫療市場研究出版商Kalorama Information的數據，2023年前三季度，全球細胞和基因治療領域共融資270億美元，主要集中在T細胞療法（CAR-T、TCR-T、TIL）、NK細胞療法等方向。目前，該領域已經有超過1500家企業參與，包括牛津生物醫學、安斯泰來製藥、武田製藥、禮來、百時美施貴寶、諾華等。

其中，CAR-T細胞療法已經展現了巨大的市場潛力。自2017年以來，FDA已批准六種CAR-T細胞產品用於治療晚期復發或難治性血癌患者，分別是百時美施貴的Breyanzi及其合作療法Abecma、強生旗下楊森和傳奇生物的Carvykti 、諾華的Kymriah以及吉利德科學的TeCAR-Tus和YesCAR-Ta。

根據吉利德科學近期發布的2023年第三季財報，YesCAR-Ta的銷售額當季年增23%，達到3.91億美元；TeCAR-Tus銷售額年增18%，達到9,600萬美元。而傳奇生物的Carvykti在美國上市的第一個年度銷售額就達到了1.34億美元。

在國內市場，2023年11月上旬，合源生物CD19 CAR-T納基奧崙賽注射已獲準上市，用於治療成人復發或難治性急性B淋巴性白血病。這是首款在中國核准上市的治療白血病的CAR-T產品，也是第四款上市的CAR-T療法。國內先前已上市的三款CAR-T療法分別是複星凱特奕凱達、藥明巨諾倍諾達和馴鹿生物福可蘇。

根據國外研究公司Precedence Research的數據，2022年全球CAR-T細胞治療市場規模為38億美元，預計到2032年將達到885.2億美元左右，2023年至2032年複合年增長率將高達29.8%。

就國內市場而言，潛力也不容小覷。根據新華社，《The Lancet Haematology》發布的數據顯示，2018年~2021年，國內CAR-T細胞療法公司融資額就高達23.7億美元。根據研究機構弗若斯特沙利文預測，中國CAR-T市場規模到2030年可望達到289億元（約40億美元）。

下陣地：治療實體腫瘤

對於這項技術的下一個前沿領域，紀念斯隆-凱特琳癌症中心的專家們認為，在於實體瘤領域的治療，例如肺癌、腎癌、骨癌等。

發表在國際醫學雜誌《分子治療腫瘤學》上的一篇論文寫道，CAR-T療法治療實體惡性腫瘤是一個令人興奮的前沿領域，但尚未實現，且必須克服幾個障礙，包括用於CAR-T細胞靶向的實體腫瘤抗原，（將T細胞）運輸到腫瘤、腫瘤抗原的成功浸潤和結合，克服CAR-T細胞的內在因素以及可能影響該細胞效力和持久性的外在因素。

而這幾個障礙之中，關於實體腫瘤抗原的問題又最值得關注。論文提到，大多實體瘤缺乏這種抗原，儘管新抗原（Neoantigen）可以避免為CAR-T細胞治療選擇抗原標靶的常見問題，但它們不適用於大量患者。

此外，即使在選擇了最佳抗原標靶後，CAR-T的功能也取決於防止腫瘤逃脫免疫原性表位的能力等因素，也就是說，仍存在腫瘤逃脫的可能性。以上這些因素，都是導致該療法在實體腫瘤中治療效果不佳的原因。

不過，研究人員正在探索如何改善這種療法的安全性和有效性，例如透過改進設計或開發新的目標。

例如，德州大學MD安德森癌症中心的胸部/頭頸腫瘤內科主任John Heymach及其團隊看到了該療法在治療小細胞肺癌的潛力。他們近期在Cancer Cell雜誌上發表的結果表明，當與標靶藥物結合時，CAR-T細胞針對抗藥性持久細胞表達的細胞表面蛋白，可以更有效地延遲完全抗藥性的出現。

「我們相信，這些發現可能廣泛適用於產生不同類型治療抗藥性機制的其他腫瘤類型。」Heymach說。

儘管仍有大量工作要做，但研究人員對CAR-T細胞療法在實體腫瘤上的未來持樂觀態度。「我們看到了一些非常令人鼓舞的結果，例如成功地運輸和滲透到（實體）腫瘤中，以及在選定的患者中註意到顯著的客觀反應。」德州大學MD安德森癌症中心幹細胞移植教授Samer Srour說道。“這再次證實了CAR-T細胞在實體瘤中的應用，並提供了概念證明。”

卡西姆認為，“可能需要更長的時間才能使相同的方法適用於更複雜的癌症，並且其中一些可能會與藥物或化療結合。”

不過，作為細胞治療的代表，CAR-T療法輝煌的未來或許已經不遠。