一項突破性研究揭示，性染色體，尤其是透過基因ZFX 和ZFY在調節整個人體的基因表現方面發揮關鍵作用，這挑戰了人們對其功能的傳統看法。人類的性染色體起源於一對常染色體，即普通染色體或非性染色體，它們包含了我們基因組的大部分，並且成對出現。

這對常染色體的祖先分化成為兩種不同的染色體–X 和Y，儘管X 和Y 已經彼此分離，並具有獨特的功能–即決定性別和驅動男性和女性的性別差異–但它們也保留了從共同祖先繼承的共享功能。

懷特海研究所成員、麻省理工學院生物學教授、霍華德-休斯醫學研究員戴維-佩奇（David Page）及其實驗室博士後阿德里安娜-聖-羅曼（Adrianna San Roman）的最新研究揭示了性染色體作為有影響力的基因調控因子的共同作用。

12月13日發表在《細胞基因組學》（Cell Genomics）雜誌上的這項研究表明，X和Y染色體上表達的基因會影響全身的細胞，而不僅僅是生殖系統中的細胞，它們會調高或調低其他染色體上數千個基因的表達。

全套人類染色體的核型。資料來源：美國國家人類基因組研究所

ZFX和ZFY：關鍵基因調控因子

此外，研究人員還發現，負責大約一半調控行為的一對基因–ZFX 和ZFY–分別位於X 染色體和Y 染色體上，它們的調控作用基本上相同。這表明，ZFX 和ZFY 從它們共同的祖先那裡繼承了作為有影響力的基因調控因子的角色，並獨立地保持了這一角色，即使它們各自的染色體發生了分化，因為這一調控角色對人類的生長和發育至關重要。受ZFX 和ZFY 調控的基因參與了各種重要的生物過程，這表明性染色體在與性特徵相關的功能之外還做出了廣泛的貢獻。

性染色體對全球基因表現的影響

佩吉和桑羅曼透過繪製細胞中每個基因的表達如何隨X 或Y 染色體數量的變化而變化的圖表，測量了X 和Y 染色體如何影響整體基因表現。在這項研究中，他們使用了性染色體數目存在自然變異的人的組織樣本：這些人出生時有一到四條X 染色體，零到四條Y 染色體。這些性染色體變異在人類中隨處可見，它們會導致各種健康疾病，但與大多數其他染色體的重複不同，它們與生命是相容的。

“透過利用人類群體中性染色體組成的自然變異，我們能夠以一種前所未有的方式，對X 和Y 染色體的數量如何影響基因表現進行數學建模。透過這種方法，我們對X 和Y 基因在整個基因組中產生的巨大影響有了新的認識”。桑羅曼說。

在這個計畫中，研究人員研究了兩種細胞類型–淋巴母細胞（一種免疫細胞）和皮膚細胞衍生成纖維細胞（幫助形成我們的結締組織）–他們選擇這兩種細胞是為了方便取得樣本，並測量了每種細胞類型中的基因表現隨著每一個額外的X 或Y 基因的出現而發生的變化。

他們發現，數以千計的基因會隨著X和/或Y染色體數量的變化而改變其表現量。這些影響呈現線性比例，也就是說，每增加一條X 或Y 染色體，基因表現就會發生相同程度的變化。每種細胞類型的哪些基因受影響以及受影響的程度各不相同，這表明體內每種類型的細胞可能對X 和Y 染色體基因的基因調控有獨特的反應。

「透過這種方法，我們對X 和Y 基因對整個基因組的巨大影響有了新的認識。」桑羅曼說。

揭示基因調控的驚人異同

然而，對於特定細胞類型中的特定基因來說，額外X 基因的影響往往與額外Y 基因的影響相似。這項發現令研究人員大吃一驚，他們原本以為，X和Y基因在調控其他基因的差異可能有助於解釋健康和疾病中的一些性別差異。例如，男性和女性罹患某些疾病的風險不同，罹患同一種疾病時的症狀不同，對某些藥物的反應也不同。男性和女性細胞之間有許​​多差異尚未解釋，而X 和Y 上的基因調節器正在調整全身的基因表達，似乎很有希望導致這些差異。

相反，佩奇和桑-羅曼縮小了研究範圍，他們發現一對基因ZFX 和ZFY 負責X 和Y 對廣泛基因表達影響的一半左右，而且這對基因似乎功能相當–儘管ZFX 有時比ZFY 的影響略強。X 和Y 上的其他基因也可能是廣泛基因的調控因子，佔影響的另一半。

這些其他基因調控因子可能與ZFX 和ZFY 一樣，都是XY 基因對，發揮基本相當的作用。畢竟，基因調控是一項重要的功能，X 和Y 從共同祖先繼承的調控作用可能需要以完全相同的方式來實現胎兒的存活，無論X 和Y 如何分開生長。

然而，研究人員懷疑，某些X 和Y 基因必須以不同的方式或不同的程度改變基因表達，才能解釋在男性和女性細胞中出現的許多性別差異。面臨的挑戰是，由於X 和Y 基因對廣泛基因表現的最強影響是共同的，研究人員將更難找出這兩種染色體對基因表現的不同影響方式。

桑羅曼說：”對基因組的影響可能解釋了性別差異，這種影響比我們之前預測的更加微妙。未來研究中值得關注的一點是，儘管我們看到X和Y對基因表現的影響高度相關，但我們觀察到X相對於Y拷貝數的影響更大，這可能是造成性別差異的原因之一。”

重新思考性染色體： 非活性X 與活性 X

佩奇和桑羅曼迄今為止沒有討論過的一個微妙之處是，當佩奇和桑羅曼考慮性染色體時，他們不再像大多數人認為的那樣考慮X。他們的研究工作讓他們確信，我們目前對性染色體的理解並不精確。雖然人類的性染色體被定義為X 和Y，但事實上X 染色體有兩種，典型的男性和女性之間只有一種不同。世界上每個人都有一條”活性X”染色體。這種染色體和自體染色體一樣，是普遍存在的，因此它的存在與性別無關。

典型男性和女性的不同之處在於與活性X 染色體配對的染色體：典型男性有一條Y 染色體，而典型女性有一條”非活性X”染色體，它的基因與活性X 染色體相同，但大部分基因被關閉。在性染色體組成不典型的人群中，任何額外的X 染色體都將是非活性X 染色體–因此，當研究人員測量添加更多X 染色體的效果時，他們實際上是在測量添加更多非活性X染色體的效果。

研究人員發現，不活躍的X 和Y，而不是X 和Y，更精確地說，是性染色體正在改變廣泛的基因表現。此外，佩奇和桑羅曼還發現，非活性X 和Y 都能調節活性X 染色體上許多基因的表達，就像它們在所有常染色體上一樣。(這是先前研究非活性X 和活性X 之間關係的拓展）。總之，活性X 染色體的行為類似常染色體，而非活性X 染色體和Y 染色體則是一枚硬幣的兩面，既是性染色體，也是基因調節因子。

佩奇說：「這些染色體歷來被稱為『不活躍』的X染色體和『基因貧乏』的Y染色體，除了它們對性別分化的貢獻外，很少受到關注，因此當我們看到它們的影響網絡當我們如此廣泛時，我們感到非常震驚。這些染色體含有像ZFX和ZFY這樣的基因，它們是全球性的基因調控因子，我認為隨著我們對它們了解得越來越多，這將徹底改變我們對人類X和Y染色體遺傳學的看法。”

編譯來源：ScitechDaily