雖然脊椎動物視網膜細胞類型的數量差異很大，但大多數似乎都有一個共同的起源。Karthik Shekhar和他的同事從波士頓屠夫那裡收集牛和豬的眼睛時，引起了一些人的注意，但這些眼睛–最終來自包括人類在內的17個不同物種，這為脊椎動物視網膜的進化提供了見解，並可能為人類眼疾帶來更好的動物模型。

視網膜就像是一台微型計算機，包含各種類型的細胞，它們共同處理視覺訊息，然後將訊息傳遞到大腦的其他部分。謝卡爾先前的研究表明，小鼠視網膜上就有130 種細胞。研究人員對視網膜上的多種細胞類型進行了比較分析，得出的結論是，大多數細胞類型都有古老的演化歷史。這些細胞類型在分子層面上的差異為它們的功能以及如何參與建構我們的視覺世界提供了線索。

視網膜細胞在不同物種中的顯著保留表明，大約2 億年前，所有哺乳動物的最後共同祖先在地球上漫遊時，其視網膜的複雜程度可以與現代哺乳動物的視網膜相媲美。事實上，有明顯跡象表明，其中一些細胞類型可以追溯到4億多年前所有脊椎動物（即哺乳動物、爬行動物、鳥類和有頜魚）的共同祖先。

自4 億多年前有頜脊椎動物起源以來，小鼠和人類等脊椎動物物種的視網膜保存得非常完整。這張圖顯示了人類和小鼠視網膜細胞的相似之處，包括”侏儒”視網膜神經節細胞（MGC）的導通和斷開。圖片來源：Hugo Salais，西班牙Metazoa Studio

這項研究成果於12月13日發表在《自然》（Nature）雜誌上，作為10篇論文的一部分，報告了BRAIN計劃細胞普查網絡創建成年小鼠大腦細胞類型圖譜的最新成果。第一作者是加州大學柏克萊分校謝卡研究小組的化學與生物分子工程研究生約書亞-哈恩（Joshua Hahn）。這項工作是與哈佛大學約書亞-薩尼斯小組的合作成果。

脊椎動物視覺中的驚人發現

這些發現令人吃驚，因為不同物種的脊椎動物視覺差異很大。魚類需要看到水下，老鼠和貓需要良好的夜視能力，而猴子和人類則進化出非常敏銳的日間視力用於狩獵和覓食。有些動物能看到鮮豔的色彩，有些動物則滿足於看到黑白世界。

研究人員總結說，然而，許多細胞類型在一系列脊椎動物物種中是共享的，這表明定義這些類型的基因表現程序很可能可以追溯到有頜脊椎動物的共同祖先。

例如，研究小組發現，一種細胞類型–負責我們看到精細細節的能力的”侏儒”視網膜神經節細胞，並不像人們認為的那樣是靈長類動物所獨有的。透過使用統計推斷方法分析大規模基因表現數據，研究人員發現了侏儒細胞在所有其他哺乳動物中的演化對應物，儘管這些對應物的比例要小得多。

“我們看到的是，被認為是靈長類特有的東西顯然並不獨特。它是一種細胞類型的重塑版本，這種細胞類型可能非常古老，”加州大學柏克萊分校化學與生物分子工程助理教授謝卡爾說。”早期脊椎動物的視網膜可能極其複雜，但其部件清單在此後的所有物種中都得到了使用、擴展、重新利用或翻新。編”

無獨有偶，謝卡爾在加州大學柏克萊分校的一位同事、驗光學院的特雷莎-普蘇瑟裡（Teresa Puthussery）上個月在《自然》（Nature）雜誌上報告說，另一種被認為在人類眼睛中已經消失的細胞類型–一種負責凝視穩定的視網膜神經節細胞仍然存在。Puthussery 和她的同事利用謝卡爾先前合著的一篇論文中的信息，選擇了有助於在靈長類視網膜組織樣本中識別這種細胞類型的分子標記。

脊椎動物眼睛的相似之處

從某種意義上說，這些發現並不完全令人驚訝，因為脊椎動物的眼睛也有類似的結構： 光由感光器檢測到，感光器將訊號傳遞給雙極細胞、水平細胞和羊膜細胞，這些細胞連接到視網膜神經節細胞，然後神經節細胞將結果傳遞給大腦視覺皮質。謝卡爾利用新技術，特別是單細胞基因組學技術，在從視網膜到視覺皮層的視覺系統中同時檢測數千到數萬個神經元的分子組成。

由於脊椎動物中已識別的視網膜細胞類型數量差異很大–根據謝卡爾及其同事先前的研究，人類約有70種，而小鼠則有130種–這些不同細胞類型的起源一直是個謎。

謝卡爾說，新研究發現的一種可能性是，隨著靈長類大腦變得越來越複雜，靈長類動物開始減少對眼睛內部訊號處理的依賴，而更多地依賴視覺皮層的分析。因此，人類眼睛中的分子獨特細胞類型明顯減少。

人類視網膜的演化

謝卡爾說：”我們的研究表明，人類視網膜在進化過程中可能已經將執行複雜視覺計算的細胞類型與基本上只是向大腦傳輸相對未經處理的視覺世界圖像的細胞類型進行了交換，這樣我們就可以利用這些細胞類型做更複雜的事情。我們放棄了速度，換來了精細。”

研究小組新繪製的各種脊椎動物視網膜細胞類型的詳細圖譜有助於人類眼部疾病的研究。謝卡爾的研究團隊也正在研究青光眼的分子特徵，青光眼是世界上不可逆失明的主要原因，在美國則是僅次於黃斑部病變的第二大常見失明原因。

然而，雖然小鼠是研究青光眼最受歡迎的模型動物，但它們卻很少有對應的侏儒視網膜神經節細胞。這些細胞類型只佔小鼠神經節細胞總數的2%到4%，而人類90%的視網膜神經節細胞都是侏儒細胞。

謝卡爾說：「這項工作具有重要的臨床意義，因為歸根結底，侏儒細胞可能是我們最應該關注的人類青光眼細胞。了解它們在小鼠中的對應細胞將有望幫助我們更好地設計和解釋這些青光眼小鼠模型。”

視網膜研究中的單細胞轉錄組學

過去八年來，謝卡爾和薩內斯一直在應用單細胞基因組學方法來分析細胞中的mRNA分子，根據它們的基因表現指紋進行分類。這項技術逐漸幫助確定了視網膜中越來越多的獨特細胞類型，其中許多都是謝柯爾在布羅德研究所與單細胞基因組學的先驅之一阿維夫-雷傑夫（Aviv Regev）一起從事博士後研究時開始的。正是在她的實驗室裡，謝柯爾開始與著名視網膜神經生物學家薩內斯合作，他成為謝柯爾的共同導師和合作者。

在目前的研究中，他們希望將單細胞轉錄組方法擴展到其他物種，以了解視網膜細胞類型是如何透過演化而改變的。他們總共收集了17 個物種的眼睛：人類、兩種猴子（獼猴和狨猴）、四種囓齒類動物（三種小鼠和一種土松鼠）、三種有蹄類動物（牛、羊和豬）、樹鼩、負鼠、雪貂、雞、蜥蜴、斑馬魚和七鰓鰻。

哈佛大學的Sanes 團隊進行了轉錄組實驗，加州大學柏克萊分校的謝卡爾團隊進行了計算分析，結果在每個物種中都發現了許多新的細胞類型。然後，他們將這些細胞類型映射到一組較小的”原型”上–這些細胞類型很可能是早期脊椎動物中相同祖先細胞類型的後代。

對於雙極細胞（位於感光器和視網膜神經節細胞之間的一類神經元），他們發現了14 種不同的原型。大多數現存物種包含13 到16 種雙極細胞類型，這表明這些類型幾乎沒有進化。相較之下，他們發現視網膜神經節細胞有21 種正交類型，在不同物種之間的差異更大。迄今為止，研究已經在小鼠身上發現了40 多種不同類型，在人類身上發現了約20 種不同類型。

進化差異和保護

有趣的是，與其他視網膜類別相比，視網膜神經節細胞類型之間存在明顯的進化分化，這表明自然選擇對從視網膜向大腦其他部分傳遞訊息的神經元類型的分化作用更強。

他們還發現，許多與小鼠視網膜細胞類型分化有關的轉錄因子高度保守，這表明導致視網膜發育的分子步驟可能也是進化保守的。

基於這項新研究成果，謝卡爾將他的青光眼研究重新聚焦於小鼠侏儒細胞的類似物–α細胞。

編譯來源：ScitechDaily