洛桑聯邦理工學院（EPFL）的一項突破性研究開發了可口服的環肽，為治療各種疾病（尤其是癌症）的藥物開發提供了新的可能性。幾十年來，大量對治療各種疾病至關重要的蛋白質仍然難以透過口服藥物治療。傳統的小分子藥物往往難以與表面平坦的蛋白質結合，或需要對特定的蛋白質同源物具有特異性。通常，能夠針對這些蛋白質的大型生物製劑需要注射，這限制了病人的便利性和可及性。

環狀口服勝肽的圖解摘要。圖片來源：Christian Heinis/EPFL

在發表於《自然-化學生物學》（Nature Chemical Biology）雜誌的一項新研究中，來自洛桑聯邦理工學院（EPFL）克里斯蒂安-海尼斯（Christian Heinis）教授實驗室的科學家們實現了藥物開發領域的一個重要里程碑。他們的研究開啟了一類新型口服藥物的大門，解決了製藥業長期面臨的難題。

海尼斯說：”有許多疾病的標靶已經確定，但卻無法開發出與之結合並達到靶點的藥物。其中大多數是癌症類型，這些癌症中的許多標靶是蛋白質與蛋白質之間的相互作用，對腫瘤生長很重要，但卻無法抑制。”

這項研究的重點是環肽，環肽是一種多功能分子，因其在結合具有挑戰性的疾病靶點時具有高親和力和特異性而聞名。同時，將環肽開發成口服藥物已被證明是困難的，因為它們會被胃腸道快速消化或吸收不良。

海尼說：「環肽對藥物開發有極大的興趣，因為這些分子可以與困難的標靶結合，而使用現有的方法生成藥物對這些標靶具有挑戰性。但環肽通常不能作為藥片口服，這極大地限制了它們的應用。”

環化突破

研究小組將目標鎖定在凝血酶上，由於凝血酶在血液凝固過程中起著核心作用，因此是重要的疾病標靶；調節凝血酶是預防和治療中風和心臟病發作等血栓性疾病的關鍵。

為了產生能夠靶向凝血酶且足夠穩定的環肽，科學家們開發了一種兩步驟組合合成策略，合成了大量帶有硫醚鍵的環肽庫，這種硫醚鍵提高了環肽口服時的代謝穩定性。

海尼斯說：『我們現在已經成功地產生了與我們選擇的疾病靶點結合的環肽，而且這種環肽還可以口服。為此，我們開發了一種新方法，在奈米尺度上化學合成數千種具有隨機序列的小型環肽，並在高通量過程中進行檢測。”

兩步一鍋

新方法的過程包括兩個步驟，在同一個反應容器中進行，化學家將此特徵稱為”一鍋”。

第一步是合成線性勝肽，然後經過化學過程形成環狀結構，用專業術語來說就是”環化”。這需要使用”雙親電連接劑”–用於將兩個分子基團連接在一起的化合物–來形成穩定的硫醚鍵。

在第二階段，環化後的勝肽會進行酰化，這是將羧酸連接到勝肽上的過程，從而進一步豐富勝肽的分子結構。

這項技術省去了中間的純化步驟，可以直接在合成板上進行高通量篩選，將數千種多肽的合成和篩選結合起來，找出對特定疾病靶標–在本例中是凝血酶–具有高親和力的候選勝肽。

利用這種方法，領導該計畫的博士生曼努埃爾-梅爾茲（Manuel Merz）生成了一個由8448種環肽組成的綜合庫，其平均分子質量約為650道爾頓（Da），僅略高於口服小分子藥物建議的500道爾頓的最大限度。

這些環肽也顯示出對凝血酶的高親和力。

在對大鼠進行測試時，勝肽的口服生物利用度高達18%，這意味著當口服環肽藥物時，18% 的藥物能成功進入血液並產生治療效果。考慮到口服環肽藥物的生物利用度通常低於2%，將生物利用度提高到18% 對於生物製劑類藥物（包括勝肽類藥物）來說是一個重大進展。

設定目標

透過實現環肽的口服可用性，研究小組為治療一系列傳統口服藥物難以解決的疾病開闢了可能性。這種方法的多功能性意味著它可以針對各種蛋白質進行調整，從而有可能在目前尚未滿足醫療需求的領域中取得突破。

曼努埃爾-梅爾茲說：”要將這種方法應用於更具挑戰性的疾病靶點，如蛋白質-蛋白質相互作用，可能需要合成和研究更大的文庫。通過自動化方法的更多步驟，擁有100 多萬個分子的文庫似乎指日可待”。

在該計畫的下一步研究中，研究人員將瞄準幾個細胞內蛋白質-蛋白質相互作用的靶點，對於這些靶點，很難開發出基於經典小分子的抑制劑。他們相信，至少可以為其中一些標靶開發出口服環肽。

編譯來源：ScitechDaily