麻薩諸塞大學阿默斯特分校（UMass Amherst）和Microbiotix 公司的突破性研究解決了抗生素抗藥性超級細菌的緊迫危機。他們的研究著重於破壞病原體的3 型分泌系統，為預防感染提供了一種新方法。這項策略得到了基於螢光素酶的創新技術的支持，為新藥物的開發鋪平了道路，並增進了我們對微生物感染的了解，標誌著公共衛生領域的一大進步。

研究小組開發出一種檢測方法，用於確定能抑制病原體的新藥，從而真正改善公共衛生。

抗生素抗藥性的”超級細菌”能打敗殺滅它們的努力，這是一個緊迫的公共衛生危機，根據美國疾病預防控制中心的數據，每年發生的抗生素抗藥性感染超過280萬例。全世界的研究人員都在爭分奪秒地應對這項挑戰。

病原體研究取得突破

最近，由馬薩諸塞大學阿默斯特分校（University of Massachusetts Amherst）領導、包括生物製藥公司Microbiotix 科學家在內的研究人員組成的合作團隊在《美國化學學會傳染病學》（ACS Infectious Diseases）雜誌上宣布，他們已經成功地學會如何破壞病原體用來感染宿主細胞的一種名為”3 型分泌系統”（Type 3 secretion system）的關鍵機制。此外，研究小組還報告說，他們已經開發出一種測試方法，可以確定針對這種脆弱細胞機制的下一代藥物，從而真正改善公共衛生。

抗生素開發面臨的挑戰

治療微生物感染的典型策略是用抗生素藥物轟擊病原體，這種藥物的作用是進入有害細胞並殺死它。這並不像聽起來那麼容易，因為任何一種新的抗生素都必須同時具備水溶性和油性，前者能讓抗生素輕鬆通過血液，後者則能穿過病原細胞的第一道防線–細胞膜。當然，水和油是不能混在一起的，因此很難設計出同時具備這兩種特性的藥物。

3 型分泌系統依賴兩種蛋白質：PopB 和PopD（紅色和藍色）在宿主的細胞壁上形成一條隧道。圖片來源：麻薩諸塞大學阿默斯特分校

困難還不止於此，因為病原細胞已經開發了一種叫做”外排泵”的部件，它能識別抗生素，然後將其安全地排出細胞，使其不會對細胞造成任何傷害。如果抗生素無法戰勝外排泵並殺死細胞，那麼病原體就會”記住”這種特定抗生素的樣子，並發展出更多的外排泵來有效地處理這種抗生素，從而對這種特定抗生素產生抗藥性。

對付超級細菌的替代策略

前進的道路之一是找到一種新的抗生素或抗生素組合，並努力領先超級細菌一步。

馬薩諸塞大學阿默斯特分校生物化學與分子生物學副教授、本文資深作者亞歷杭德羅-赫克（Alejandro Heuck）說：”或者，我們可以改變策略。我是一名化學家，我一直對了解化學分子如何與生物體相互作用非常感興趣。特別是，我一直把研究重點放在使病原體和它想入侵的宿主細胞之間的交流成為可能的分子上。如果我們不試圖殺死病原體，那麼它就沒有機會產生抗藥性。我們只是在破壞它的機器。病原體仍然活著，只是失去了作用，而宿主有時間利用其自然防禦系統來擺脫病原體”。

Heuck 和他的同事對一種名為3 型分泌系統的通訊系統特別感興趣，到目前為止，這種系統似乎是病原微生物特有的演化適應。

了解宿主與病原體的相互作用

與病原體細胞一樣，宿主細胞也有厚厚的、難以穿透的細胞壁。為了穿透細胞壁，病原體開發了一種類似注射器的機器，它首先會分泌兩種蛋白質，即PopD 和PopB。單獨的PopD 和PopB 都無法穿透細胞壁，但這兩種蛋白質結合在一起就能形成一個”轉譯接頭”–相當於穿過細胞膜的細胞隧道。一旦隧道建立起來，致病細胞就能注入其他蛋白質，完成感染宿主的工作。

整個過程稱為3 型分泌系統–如果沒有PopB 和PopD，這一切都無法進行。”如果我們不試圖殺死病原體，”Heuck 說，”那麼它就沒有機會產生抗藥性。我們只是在破壞它的機器。病原體仍然活著，只是失去了作用，而宿主有時間利用其自然防禦系統來擺脫病原體。”

那麼，問題是如何找到能夠阻止轉座子組裝的分子呢？

有時，科學家會在”靈光一現”的瞬間找到解決方案，突然間一切都變得有意義了。在這個案例中，這更像是一個”閃電蟲時刻”。

創新的研究方法

Heuck 和他的同事意識到，一種名為螢光酶的酶類（類似於讓閃電蟲在夜間發光的酶類）可以用作示踪劑。他們將這種酵素分成兩半。一半被植入PopD/PopB 蛋白中，另一半植入宿主細胞。

這些改造過的蛋白質和宿主可以被不同的化合物淹沒。如果宿主細胞突然亮了起來，這意味著PopD/PopB 成功地突破了細胞壁，將兩半螢光素酶重新結合在一起，使它們發光。但如果細胞一直處於黑暗狀態呢？Heuck說：”那我們就知道是哪一種分子破壞了轉座子。”

Heuck團隊的研究不僅在製藥和公共衛生領域有明顯的應用價值，還能加深我們對微生物如何感染健康細胞的理解。他說：”我們想研究病原體是如何運作的，然後我們突然發現，我們的研究成果可以幫助解決公共衛生問題。”

編譯來源：ScitechDaily