研究人員發現，小鼠擁有一種天然的基因療法–一種可以避開基因突變的非編碼 RNA。他們能夠設計出一個可編程的版本，它能識別特定的基因突變，並可能用於治療人類的遺傳疾病。

在成為成熟的信使核糖核酸（mRNA）之前，前mRNA會在細胞核內被修改。內含子（RNA 的非編碼部分）被移除，外顯子（RNA 的編碼部分）被拼接在一起，形成成熟的 mRNA。然後，成熟的 mRNA 被輸出到細胞質中，細胞的核醣體”機器”在那裡將遺傳訊息解碼成細胞過程所需的蛋白質。

但是，RNA 也可以透過非編碼 RNA 來調節基因活動，因為非編碼 RNA 的基因序列並不會用於生成蛋白質。 4.5SH 就是這樣一種非編碼 RNA，它只存在於小鼠和大鼠等小型囓齒動物體內。 4.5SH 基因形成了一個大型的串聯重複序列集群，即在一個基因中多次重複的DNA 短序列，每個細胞中的分子數超過 10,000 個。

由日本北海道大學研究人員領導的一項新研究發現，4.5SH RNA 的作用是規避小鼠 DNA 在 mRNA 成熟過程中發生的突變。

研究的通訊作者之一中川伸一說：”4.5SH RNA於20世紀70年代被發現，儘管它在許多類型的組織中大量存在，但其功能40多年來一直是個謎。 “

研究人員發現，敲除小鼠的 4.5SH 基因是致命的，會導緻小鼠在胚胎階段死亡，這表明 4.5SH RNA 是小鼠體內重要的非編碼 RNA。

中川說：”眾所周知，小鼠基因組中編碼重要蛋白質的基因有許多致命突變。 “4.5SH RNA具有大量清除這些突變的能力–本質上，它是一種天然的基因療法，可以防止突變”。

RNA定序顯示，4.5SH RNA能保護轉錄組（所有RNA轉錄本的集合，包括編碼和非編碼）免受異常外顯子的影響，否則這些異常外顯子會引入過早的終止密碼子，即終止蛋白質翻譯過程的訊號，或移幀突變，即改變序列讀取方式的插入或缺失。

透過分析4.5SH RNA 的分子結構，研究人員發現它由兩部分組成：一個是能辨識異常外顯子的感測器模組，另一個是能與異常外顯子鹼基配對的效應模組，以防止它們通過一種稱為替代剪接的過程併入mRNA 中。在替代剪接過程中，一個突變的外顯子會在剪接過程中被跳過，從而產生一種具有相似功能的新蛋白質（稱為異構體），而不會失去原有的蛋白質。

中川說：”據我們所知，這是第一個自然產生的RNA能夠以明確的開/關方式調節替代剪接的例子。我們的研究還表明，這種非編碼 RNA 中的很大一部分可能參與控制替代剪接。 “

4.5SH RNA 可作為小鼠的天然基因治療劑，防止 RNA 變異（左）。透過對4.5SH RNA進行工程設計，有可能將其用於治療人類遺傳疾病（右）中川真一/北海道大學

透過了解4.5SH RNA的模組化結構，研究人員設計出了一種可程式剪接調節器（嵌合RNA），以誘導跳過感興趣的目標外顯子。他們設計的嵌合 RNA 可以成為基因工程的有用工具。

中川說：”我們的發現表明，透過修改4.5SH RNA的感測器模組，有可能開發出只識別特定基因突變的新型基因治療藥物，這樣我們就有可能阻止與疾病相關的有毒區域表達。 “

這項研究發表在《分子細胞》（Molecular Cell）期刊。