由劍橋大學M​​RC 毒理學組的生物化學家安妮-威利斯（Anne Willis）教授和免疫學家詹姆斯-塔文蒂蘭（James Thaventhiran）博士領導的最新研究進展，是在以往研究進展的基礎上取得的，目的是確保預防未來基於mRNA 的療法出現任何安全問題。他們的報告今天（12 月6 日）發表在《自然》雜誌。

劍橋大學M​​RC 毒理學組的生物化學家安妮-威利斯（Anne Willis）教授和免疫學家詹姆斯-塔文蒂蘭（James Thaventhiran）博士領導了這項工作。圖片來源：Mike Thornton, Still Vision Photography

研究人員發現，目前mRNA療法中含有的一種名為N1-甲基假尿嘧啶的化學修飾鹼基是造成mRNA序列”滑動”的原因。

MRC 毒理學小組與肯特大學、牛津大學和利物浦大學的研究人員合作，檢測了接受輝瑞公司COVID-19 mRNA疫苗的人體內產生”脫靶”蛋白質的證據。他們發現，在這項研究中，21 名接種疫苗的患者中有三分之一出現了非預期的免疫反應，但沒有產生任何不良反應，這與有關COVID-19 疫苗的大量安全性數據相符。

研究團隊隨後重新設計了mRNA 序列，透過修正合成mRNA 中容易出錯的基因序列，避免了這些”脫靶”效應。這樣就產生了預期的蛋白質。這種設計修改可以輕鬆應用於未來的mRNA疫苗，以產生預期效果，同時防止危險和意外的免疫反應。

“研究毫無疑問地表明，針對COVID-19 的mRNA 疫苗接種是安全的。數十億劑量的Moderna 和輝瑞mRNA 疫苗已經安全接種，拯救了全世界的生命，”報告的共同資深作者、英國醫學研究中心毒理學組的James Thaventhiran 博士說。

他補充說：”我們需要確保未來的mRNA 疫苗同樣可靠。我們對’防滑’mRNA的展示是對這一藥物平台未來安全性的重要貢獻。”

「這些新療法為治療多種疾病帶來了希望。隨著數十億英鎊的資金流向下一組mRNA療法，必須確保這些療法的設計不會產生意想不到的副作用，」MRC毒理學組主任、該報告的共同資深作者安妮-威利斯（Anne Willis）教授說。

同時也是Addenbrooke醫院執業臨床醫生的Thaventhiran說：”我們可以從疫苗的mRNA 中移除容易出錯的代碼，這樣人體就能製造出我們想要的蛋白質，從而產生免疫反應，而不會在無意中製造出其他蛋白質。未來mRNA 藥物的安全問題在於，錯誤導向的免疫具有巨大的潛在危害，因此應始終避免脫靶免疫反應。”

威利斯補充說：”我們的工作既提出了對這種新型藥物的擔憂，也提出了解決方案，這是來自不同學科和背景的研究人員之間重要合作的結果。這些發現可以迅速付諸實施，以防止未來出現任何安全問題，並確保新的mRNA療法與COVID-19疫苗一樣安全有效。”

將合成mRNA 用於治療目的之所以具有吸引力，是因為它的生產成本低廉，因此可以透過讓更多人獲得這些藥物來解決全球範圍內嚴重的健康不平等問題。此外，合成mRNA 還可以快速改變–例如，用於製造新的COVID-19 變異疫苗。

在Moderna 和輝瑞的COVID-19 疫苗中，合成mRNA 被用來使人體製造來自SARS-CoV-2 的尖峰蛋白。身體會將mRNA 疫苗產生的病毒蛋白辨識為外來蛋白，並產生保護性免疫。這種免疫力會持續存在，如果人體日後接觸到病毒，免疫細胞可在病毒引發嚴重疾病之前將其中和。

細胞的解碼機制稱為核醣體。它”讀取”天然和合成mRNA 的遺傳密碼，從而產生蛋白質。核醣體在mRNA 上的精確定位對於製造正確的蛋白質至關重要，因為核醣體每次”讀取”mRNA 序列的三個鹼基。這三個鹼基決定了下一個加入蛋白質鏈的胺基酸是什麼。因此，即使核醣體沿著mRNA 發生微小的移動，也會嚴重扭曲代碼和由此產生的蛋白質。

當核醣體在mRNA 中遇到一串被稱為N1-甲基假尿苷的修飾鹼基時，大約有10% 的時間會發生偏移，導致mRNA 被誤讀，產生非預期的蛋白質–足以引發免疫反應。從mRNA 中移除這些N1-甲基假尿苷可以防止”脫靶”蛋白質的產生。

參考文獻： 《mRNA的N1-甲基假尿苷酰化導致+1核醣體框架轉移》，2023年12月6日，《自然》。

DOI: 10.1038/s41586-023-06800-3

編譯來源：ScitechDaily