離子通道在健康和疾病中至關重要，因此成為藥物開發的重要標靶。然而，選擇性靶向特定離子通道仍然是一項重大挑戰。威爾康奈爾大學醫學院和澳洲皇家墨爾本理工大學的研究人員在一個離子通道–BK 通道中發現了獨特的側開口。這些開口可以讓藥物分子有選擇性地進入通道。最近發表在《自然-化學生物學》（Nature Chemical Biology）上的一篇論文詳細介紹了這項發現。

了解離子通道和BK 通道

離子通道是嵌在細胞膜上的隧道狀結構，可控制帶電分子進出細胞，這是許多生物過程所必需的。例如，BK 通道能引導鉀離子的流動，這些通道的遺傳突變與多個器官系統的問題有關。

該研究的共同第一作者、威爾康奈爾醫學院麻醉學生理學和生物物理學教授Crina Nimigean 博士說：「發現一個小分子可以選擇性進入這種重要離子通道的位點是一個令人興奮的進展。”

該研究的另一位共同資深作者是澳洲墨爾本皇家墨爾本理工大學的教授托比-艾倫博士。第一作者陳凡博士在研究期間是麻醉學系尼米根實驗室的博士後助理研究員。

探索BK 通道結構

尼米根博士和她的團隊一直在探索BK 通道的結構和功能，既有直接探索，也有細菌版本MthK 的實驗，後者更容易在實驗室中進行研究。最近，他們觀察到，一系列MthK 和BK 阻斷化合物–不適合作為藥物，但可以作為實驗室工具進入並有效堵塞MthK 通道或”孔”，即使結構成像顯示孔的入口已經完全關閉。

尼米根博士說：『由於這些化合物在這種封閉狀態下無法直接進入孔道，我們想知道它們是如何進入的。為了解決這個難題，研究人員轉向了結構成像方法、正常和變異MthK 的實驗，以及Allen 博士實驗室對通道阻斷化合物和MthK 離子通道之間相互作用的電腦建模。”

他們發現，當MthK處於關閉狀態時，其結構的兩側會出現大的開口，MthK阻斷化合物可以透過這些開口進入離子傳導孔。這些開口位於細胞膜內部，因此MthK 阻斷化合物必須先進入細胞膜一小段距離才能到達這些開口。

研究人員也從現有的結構資料中觀察到，BK 通道中也有類似MthK 通道的側開口或”柵欄”。

選擇性藥物開發的潛力

科學家認為，阻斷或活化BK 通道的藥物有助於治療癲癇和高血壓等疾病。然而，目前還沒有選擇性的BK 通道調節藥物，部分原因是因為人們對BK 通道結構的變化與通道功能的關係知之甚少。另一個問題是，影響BK 通道的藥物也會與其他離子通道相互作用，因為它們通常針對的是鉀傳導通道或”孔”的入口，而鉀傳導通道或”孔”與其他類型離子通道的孔並無太大差別。這種不加區分的相互作用可能會在體內造成嚴重破壞。

尼米根博士說：”這些孔隙是BK型通道所獨有的，這表明未來針對這些位點的藥物可以作為選擇性BK通道阻斷劑或激活劑發揮作用。”

她和她的團隊正在計劃進行BK 通道的後續實驗，並希望利用他們的發現來發現可開發成藥物的選擇性BK 通道調節化合物。

參考文獻Chen Fan、Emelie Flood、Nattakan Sukomon、Shubhangi Agarwal、Toby W. Allen 和Crina M. Nimigean 於2023 年8 月31 日在《自然-化學生物學》上發表的論文：”Calcium-gated potassium channel blockade via membrane-facing fenestrations”。

DOI: 10.1038/s41589-023-01406-2

編譯來源：ScitechDaily