日本科學家發現了一種名為Xkr4 的蛋白質如何被鈣離子激活，從而向免疫細胞發出信號，幫助它們清理瀕死細胞。這項發現顯示了鈣在細胞膜中的獨特作用，為細胞清理機制提供新的見解。科學家發現，細胞外鈣介導了一種膜蛋白的激活，這種膜蛋白揮舞著旗幟，發出細胞死亡的信號。

由日本京都大學細胞-材料綜合科學研究所（iCeMS）科學家共同領導的研究小組揭示了垂死細胞如何激活一種蛋白質的機制，這種蛋白質會觸發免疫細胞發出”吃我吧”的信號，以清理細胞碎片。這些發現最近發表在《自然-通訊》（Nature Communications）雜誌上。

這種蛋白質名為Xkr4，是細胞膜中的Xkr家族蛋白質之一。Xkr4能將磷脂磷脂醯絲胺酸從細胞膜內部（通常位於細胞膜內部）擾亂到細胞膜外部。磷脂醯絲胺酸轉移到細胞膜外側是細胞即將死亡的訊號，也是吸引吞噬細胞吞噬碎片的訊號。

細胞外的鈣會進入scramblase跨膜區域的一個口袋，引發scramblase的活化。這使得細胞表面的磷脂醯絲胺酸（PS）暴露出來，成為清除無用細胞的獨特標記。圖片來源：Mindy Takamiya/Kyoto University iCeMS

Xkr4 的啟動過程

研究人員先前發現，要成為磷脂醯絲胺酸的擾亂酶，Xkr4 的C 端胞質尾部必須先被裂解，與另一個Xkr4 形成二聚體，並暴露出一個結合位點。然後，這個結合位點與另一個名為XRCC4 的蛋白質片段連結。

然而，在實驗環境中，XRCC4 與Xkr4 的結合本身並不足以活化Xkr4。這表示還需要其他成分。

鈣離子的作用

日本的研究團隊發現，鈣離子是活化Xkr4 的必要條件。細胞環境外帶正電荷的鈣離子與Xkr4 蛋白質兩個”螺旋”上帶負電荷的三個胺基酸結合。這種結合使Xkr4 從中間狀態變成完全活化狀態。

iCeMS生物化學家Jun Suzuki解釋說：”我們發現，細胞外鈣起到了Xkr4跨膜螺旋的分子黏合劑的作用，活化了Xkr4。”

鈣的意外作用與未來研究

令人驚訝的是，眾所周知細胞外鈣參與調節細胞內外環境中蛋白質的活性，但細胞膜本身卻不參與調節。鈴木說：”我們意外地發現，細胞外鈣滲入蛋白質的跨膜區域，連接兩個跨膜螺旋。”

這項研究還表明，鈣離子對活化Xkr蛋白家族的其他成員，特別是Xkr8和Xkr9可能很重要，這有助於闡明這些和其他擾亂酶蛋白的作用機制。

研究團隊下一步將研究Xkr4在神經細胞中的功能，並探索它們在大腦中的作用。

參考文獻Panpan Zhang、Masahiro Maruoka、Ryo Suzuki、Hikaru Katani、Yu Dou、Daniel M. Packwood、Hidetaka Kosako、Motomu Tanaka 和Jun Suzuki 於2023 年9 月11 日在《自然-通訊》上發表的論文：”細胞外鈣作為跨膜螺旋的分子黏合劑活化擾亂酶Xkr4″

DOI: 10.1038/s41467-023-40934-2

編譯來源: ScitechDaily