被稱為檢查點阻斷抑制劑的抗癌藥物已被證明對一些癌症患者有效。這些藥物透過抑制人體的T細胞反應，刺激這些免疫細胞消滅腫瘤。一些研究表明，這些藥物對腫瘤中存在大量突變蛋白質的患者效果更好，科學家認為這是因為這些蛋白質為T 細胞提供了大量攻擊目標。然而，對於至少50%的腫瘤突變負荷較高的患者來說，檢查點阻斷抑制劑根本不起作用。

在這種因突變而導致DNA 錯配修復高度缺陷的結腸腫瘤中，T 細胞（標記為黑色、綠色和紅色）主要積聚在支持組織（粉紅色區域）中，只有極少數滲入腫瘤細胞（被支持組織包圍的島嶼）。圖片來源：研究人員提供

麻省理工學院的一項新研究揭示了一種可能的解釋。在一項針對小鼠的研究中，研究人員發現，測量腫瘤內突變的多樣性比測量突變的總數更能準確預測治療是否會成功。

如果在臨床試驗中得到驗證，這項資訊將有助於醫生更好地確定哪些患者將從檢查點阻斷抑制劑中獲益。

「免疫檢查點療法雖然在適當的情況下非常有效，但並非對所有癌症患者都有效。這項研究清楚地表明了癌症遺傳異質性在決定這些療法有效性方面的作用，」麻省理工學院科氏癌症研究所（Koch Institute for Cancer Research）成員、大衛-科赫生物學教授泰勒-傑克斯（Tyler Jacks）說。

Jacks、Jacks實驗室的前麻省理工學院博士後、現冷泉港實驗室助理教授Peter Westcott和EMBL歐洲生物資訊研究所（EMBL-EBI）研究小組組長Isidro Cortes-Ciriano是這篇論文的資深作者，論文於9月14日發表在《自然-遺傳學》（Nature Genetics）雜誌。

突變的多樣性

在所有類型的癌症中，有一小部分腫瘤具有所謂的高腫瘤突變負荷（TMB），這意味著它們的每個細胞中都有非常多的突變。這些腫瘤有一部分有DNA 修復缺陷，最常見的是DNA 錯配修復。

由於這些腫瘤有如此多的突變蛋白，它們被認為是免疫療法治療的理想候選者，因為它們為T 細胞提供了大量潛在的攻擊目標。在過去幾年中，FDA 批准了一種名為pembrolizumab 的檢查點阻斷抑制劑，這種抑制劑透過阻斷一種名為PD-1 的蛋白質來活化T 細胞，用於治療幾種TMB 較高的腫瘤。

然而，隨後對接受這種藥物治療的患者進行的研究發現，儘管他們的腫瘤具有較高的突變負荷，但其中超過一半的患者反應不佳或僅表現出短暫的反應。麻省理工學院的研究團隊設計了一個小鼠模型，密切模擬高突變負荷腫瘤的發展過程，從而開始探索為什麼有些患者的反應比其他患者好。

這些小鼠模型攜帶有驅動結腸癌和肺癌發展的基因突變，以及在這些腫瘤開始發展時關閉DNA 錯配修復系統的突變。這導致腫瘤產生許多額外的突變。當研究人員用檢查點阻斷抑制劑治療這些小鼠時，他們驚訝地發現，這些小鼠對治療都沒有很好的反應。

“我們驗證了我們正在非常有效地使DNA修復途徑失活，從而導致大量突變。”Westcott說：”這些腫瘤看起來就像人類癌症一樣，但它們並沒有更多地被T細胞浸潤，也沒有對免疫療法產生反應。”

腫瘤內異質性

研究人員發現，缺乏反應似乎是一種稱為腫瘤內異質性的現象造成的。這意味著，雖然腫瘤有許多突變，但腫瘤中每個細胞的突變往往與其他大多數細胞不同。因此，每種癌症突變都是”亞克隆”的，即在少數細胞中表達。(克隆”突變是指在所有細胞中都有表達）。

在進一步的實驗中，研究人員探討了改變小鼠肺部腫瘤異質性的情況。他們發現，在具有克隆突變的腫瘤中，檢查點阻斷抑制劑非常有效。然而，當他們透過混合具有不同突變的腫瘤細胞來增加異質性時，他們發現治療效果變差了。

Westcott說：”這向我們表明，瘤內異質性實際上幹擾了免疫反應，只有在克隆性腫瘤中，才能真正獲得強有力的免疫檢查點阻斷反應。”

未能激活

研究人員說，之所以會出現這種微弱的T細胞反應，似乎是因為T細胞根本沒有看到足夠多的特定癌蛋白或抗原就被活化了。當研究人員在小鼠植入含有亞克隆水平蛋白質的腫瘤時，這些蛋白質通常會誘發強烈的免疫反應，但T細胞卻無法變得足夠強大來攻擊腫瘤。

Westcott說：「你可以擁有這些具有強大免疫原性的腫瘤細胞，它們本應導致深刻的T細胞反應，但在這種低克隆水平下，它們就完全隱身了，免疫系統無法識別它們。T細胞辨識的抗原數量不足，因此它們的啟動不足，無法獲得殺死腫瘤細胞的能力。”

為了弄清楚這些發現是否可以推廣到人類患者身上，研究人員分析了兩項小型臨床試驗的數據，這些試驗的對像是接受過檢查點阻斷抑制劑治療的大腸直腸癌或胃癌患者。在分析了患者腫瘤的序列後，他們發現，腫瘤比較均勻的患者對治療的反應較好。

結論與啟示

Cortes-Ciriano說：「我們對癌症的認識不斷提高，這也為患者帶來了更好的治療效果。由於先進的研究和臨床研究，癌症確診後的生存率在過去20 年中有了顯著提高。我們知道，每位患者的癌症都不盡相同，需要採取量身定制的方法。個人化醫療必須考慮到新的研究，這些研究正在幫助我們理解為什麼癌症治療對某些患者有效，而不是對所有患者有效”。

研究人員說，這些發現也表明，用阻斷DNA錯配修復途徑的藥物治療患者，希望產生更多T細胞可以標靶的突變，可能於事無補，反而可能有害。其中一種藥物目前正在臨床試驗中。

“如果試圖使現有的癌症發生突變，在原發部位已經有許多癌細胞，而其他癌細胞可能已經擴散到全身，那麼你就會創造出一個超級異質的癌症基因組集合。我們的研究結果表明，由於腫瘤內異質性很高，T細胞的反應很混亂，對免疫檢查點療法完全沒有反應。”