一個研究團隊發現了一種透過抑制新陳代謝機制來提高CAR-T 細胞免疫療法有效性的方法，從而延長了細胞的抗癌能力。研究發現，阻止CAR-T細胞的這種機制有助於它們轉化為記憶T淋巴細胞，從而提供更持久的抗腫瘤免疫保護。

瑞士西部的研究人員發現如何增強CAR-T細胞的抗腫瘤能力，這種人工免疫”超級細胞”可用於對抗血癌。在現有的免疫療法中，使用”CAR-T”細胞治療某些血癌已顯示出顯著療效，但只有一半的患者接受了這種治療。其中一個主要原因是這些在體外經過人工改造的免疫細胞過早出現功能障礙。來自日內瓦大學（UNIGE）、洛桑大學（UNIL）、日內瓦大學醫院（HUG）和沃州大學醫院（CHUV）（皆為瑞士萊曼癌症中心（SCCL）的一部分）的合作研究小組找到了一種延長CAR-T細胞功能的方法。透過抑制一種非常特殊的新陳代謝機制，研究團隊成功地製造出了具有增強免疫記憶的CAR-T 細胞，能夠更長時間地對抗腫瘤細胞。這些非常有前景的成果最近發表在《自然》（Nature）雜誌上。CAR-T細胞免疫療法是指從癌症患者身上提取免疫細胞（通常是T淋巴細胞），並在實驗室中進行改造，以增強其識別和對抗腫瘤細胞的能力，然後再重新給患者註射。然而，與其他類型的免疫療法一樣，許多患者對治療沒有反應或復發。

CAR-T細胞必須在大規模繁殖後才能施用，負責協調這項研究的研究員馬蒂亞斯-韋內斯（Mathias Wenes）解釋說，患者的病史與擴增過程相結合，會使細胞耗盡：它們達到一種終極分化狀態，促使其生命週期結束，而沒有給它們留出作用於長度的時間。他在伊基克大學醫學院醫學系和哈工大腫瘤學系丹尼斯-米格里奧里尼教授（Pr Denis Migliorini）的實驗室工作。癌細胞和免疫細胞的共同機制在缺氧的情況下，癌細胞會採用一種非常特殊的生存機制：它們透過一種被稱為’還原羧化’的化學反應，代謝氨基酸谷氨酰胺作為替代能源。”免疫細胞和癌細胞的新陳代謝相當相似，這使它們能夠快速增殖。我們在這裡確實發現了T細胞也使用這種機制，”該研究的第一作者、UNIL-CHUV腫瘤學系何平之（Ping-Chih Ho）教授實驗室的博士生艾莉森-雅卡爾（Alison Jaccard）解釋。為了研究還原羧化的作用，科學家抑制了白血病和多發性骨髓瘤這兩種血癌小鼠模型中CAR-T細胞的這種機制。馬蒂亞斯-韋內斯總結說：”我們改造後的CAR-T細胞繁殖正常，沒有失去攻擊能力，這表明還原羧化對它們來說並不重要。”用這些CAR-T 細胞治癒小鼠更重要的是，用這種方法治療的小鼠幾乎治癒了癌症，這一結果遠遠超出了研究小組的預期。沒有了還原羧化，細胞不再像以前那樣分化，並能更長時間地維持抗腫瘤功能。”甚至，這也是我們發現的核心所在，它們往往會轉化為記憶T淋巴細胞，這種免疫細胞保留了需要攻擊的腫瘤元素的記憶。”記憶T 淋巴球在次級免疫反應中扮演關鍵角色。它們保留了對先前遇到的病原體的記憶，並能在病原體再次出現時重新激活–如病毒，也如腫瘤病原體–提供更持久的免疫保護。同樣的原理也適用於CAR-T 細胞：記憶細胞的數量越多，抗腫瘤反應就越有效，臨床效果越好。因此，CAR-T 細胞的分化狀態是治療成功與否的關鍵因素。我們每個細胞中的DNA 在展開後長度約為兩公尺。為了適應微小的細胞核，DNA 被壓縮在稱為組蛋白的蛋白質周圍。為了進行基因轉錄，特定的DNA 區域需要展開，而這是透過改變組蛋白來實現的。當T 細胞被活化時，組蛋白就會改變，一方面使DNA 濃縮，阻止基因轉錄，確保長壽；另一方面打開DNA，允許基因轉錄，驅動其發炎和殺傷功能。還原羧化作用直接作用於代謝物的生成，也就是改變組蛋白的小化學元素，進而影響DNA 的包裝，阻止長壽基因的進入。抑制還原羧化可維持這些基因的開放，促進它們轉化為長壽記憶CAR-T。臨床應用指日可待？“科學家用於阻止還原羧化的抑制劑是一種已被批准用於治療某些癌症的藥物。因此，我們建議對其進行重新定位，以擴大其使用範圍，並在體外培育出更強大的CART 細胞。當然，它們的療效和安全性還需要在臨床試驗中進行檢驗，但我們對此抱有很大的希望。」作者總結道。如果沒有瑞士萊曼癌症中心建立的網絡，這項潛在的可轉化工作將永遠無法實現。事實上，不少於四家萊曼研究所的實驗室聯手完成了這項具有影響力的計畫： 它們是：聯合國教科文組織終身學習研究所（UNIL）、法國高等研究中心（CHUV）、法國高等工程大學（UNIGE）和德國高等教育研究所（HUG）。這些機構之間的聯盟促進了各研究小組之間的合作，從而在相互補充的領域（腫瘤代謝、腫瘤免疫學、免疫細胞工程）中發揮協同作用。