研究人員發現，將傳統CRISPR技術中使用的基因編輯器分開開來，可以創造出更精確的工具，這種工具可以開啟和關閉，導致意外基因組突變的幾率大大降低。他們說，他們的新型工具有可能糾正大約一半的致病突變。

CRISPR是已經進入日常詞彙的科學術語之一。這種基因編輯工具可以說是21 世紀最大的發現之一，它徹底改變了遺傳和非遺傳疾病的研究和治療。但與CRISPR 技術相關的主要風險是”脫靶編輯”，即在基因組中目標位點以外的位置發生意外的、不必要的甚至是不利的改變。

現在，萊斯大學的研究人員開發了一種新的基於CRISPR技術的基因編輯工具，它更加精確，大大降低了脫靶編輯的可能性。

“我們的團隊著手開發一種改進版的基因編輯工具，它可以根據需要開啟或關閉，從而提供無與倫比的安全性和準確性，”該研究的第一作者曾宏志說。”這種工具有可能糾正我們基因組中近一半的致病點突變。然而，目前的腺嘌呤鹼基編輯器處於持續’開啟’狀態，這可能會在宿主基因組中進行所需的校正的同時，導致不必要的基因組變化。”

DNA 由兩條相連的鏈組成，它們相互纏繞，形成一個類似扭曲梯子的雙螺旋。梯子的”梯級”由鹼基對組成，鹼基對是兩個互補的核苷酸鹼基，透過氫鍵結合在一起：腺嘌呤（A）與胸腺嘧啶（T）配對，胞嘧啶（C）與鳥嘌呤（G）配對。

鹼基對突變也被稱為”點突變”，是導致成千上萬種疾病的罪魁禍首。傳統的CRISPR 使用腺嘌呤鹼基編輯器(ABE) 或胞嘧啶鹼基編輯器(CBE) 在所需位點上產生點突變。在這裡，研究人員使用ABE 並對其進行了修改。

他們把ABE 分成了兩個獨立的蛋白質，在加入西羅莫司分子之前，這兩個蛋白質一直處於非活性狀態。西羅莫司又稱雷帕黴素，是一種具有抗腫瘤和免疫抑制特性的藥物，用於防止器官移植中的排斥和治療某些類型的癌症。

“引入這種小分子後，腺嘌呤鹼基編輯器的兩個獨立的非活性片段被粘合在一起，從而變得活躍起來，”Zeng 說。”當人體代謝雷帕黴素時，這兩個片段就會分離，使系統失去活性。”

研究人員發現，除了比原始的、完整的ABE 保持活性的時間更短之外，他們的新型分裂基因編輯工具還有其他好處。

Zeng說：”與完整的[鹼基]編輯器相比，我們的版本減少了70%以上的脫靶編輯，並提高了靶上編輯的準確性。”

他們透過靶向小鼠肝臟中的PCSK9 基因測試了他們的方法。PCSK9基因製造一種有助於調節血液中膽固醇含量的蛋白質，因此對人類具有治療意義。他們將雷帕黴素活化的分裂ABE打包到腺相關病毒（AAV）載體中，發現它能將基因上的單一A●T鹼基對轉換成G●C鹼基對。這種轉換特別有用，因為在與人類遺傳疾病有關的單點突變中，G●C 突變為A●T 鹼基對的突變幾乎佔50%。

該研究的通訊作者高雪說：”我們希望看到我們的分裂基因組編輯工具最終能以更高的精度應用於解決人類健康相關的問題，”。

該研究發表在《自然通訊》（Nature Communications）雜誌。