一項新研究揭示了為什麼免疫療法並不總是對某些類型的癌症有效。這項研究由歐洲分子生物學實驗室（EMBL）歐洲生物資訊研究所（EMBL-EBI）、冷泉港實驗室（CSHL）和麻省理工學院（MIT）的研究人員領導，深入探討了為什麼有些腫瘤對免疫檢查點阻斷（ICB）療法仍沒有反應。

研究人員發現，腫瘤內不同的突變會降低免疫療法的療效。這種腫瘤內的異質性阻礙了免疫系統檢測和抗癌細胞的能力。帶有克隆新抗原的腫瘤周圍的免疫細胞。資料來源：Karen Arnott/EMBL-EBI

ICB 改變了癌症患者的治療格局。反應率在15%到60%之間，但仍不清楚為什麼有些患者沒有反應。了解細胞層面上發生了什麼可以幫助臨床醫生預測哪些患者更有可能產生反應並指導治療決策。已知ICB 對DNA 錯配修復缺陷（MMRd）腫瘤最有效，但仍只有一半的MMRd 腫瘤對ICB 有反應，而且在有反應的患者中，很多人會不幸復發。這項研究探討了MMRd腫瘤患者對ICB產生反應的複雜機制。

ICB 透過阻礙免疫檢查點發揮作用–癌細胞利用這一訊號，透過癌細胞內的大量突變阻止免疫系統檢測腫瘤。這些突變可以作為線索，使免疫系統能夠識別並對抗腫瘤。在ICB 的情況下，較弱的突變訊號會導致治療反應減弱，因為免疫系統更難發現和識別癌細胞。

這項發表在《自然-遺傳學》（Nature Genetics）雜誌上的研究結果強調了瘤內異質性在這過程中發揮的關鍵作用。

麻省理工學院科赫研究所（Koch Institute）教授泰勒-傑克斯（Tyler Jacks）說：「這是一項重要的研究成果，它提供了關於控制抗癌免疫反應的因素以及為什麼一些腫瘤無法對免疫刺激療法產生反應的新見解。”

EMBL-EBI研究組組長Isidro Cortes-Ciriano解釋說：『想像一下，在人群中，每個人都拿著一個黃色手電筒。如果每個人都打開手電筒，從很遠處就能看到黃色的光束。同樣，腫瘤中具有相同突變的細胞越多，信號就越強，就越有可能引發免疫反應。但是，如果人群中每個人都有不同顏色的手電筒，那麼人群發出的光就不那麼清晰，信號也會變得雜亂無章。同樣，如果癌細胞有不同的突變，訊號就更難辨別，免疫系統就不會被觸發，所以ICB 也就不起作用了”。

了解免疫療法反應

ICB 對突變較多的腫瘤有顯著療效，尤其適用於具有克隆性新抗原的腫瘤。當腫瘤的所有細胞都出現相同突變時，就會產生剋隆性新抗原。儘管如此，只有不到一半的MMRd 腫瘤對ICB 表現出持久的反應，這給優化治療帶來了巨大挑戰。

這項研究剖析了導致MMRd腫瘤對ICB產生抗藥性的分子機制，並顯示腫瘤內異質性–遍布腫瘤的各種突變–抑制了免疫反應，導致ICB治療效果減弱。

冷泉港實驗室助理教授、麻省理工學院前博士後研究員彼得-韋斯特考特（Peter Westcott）說：”我們的目標是揭開某些本應對免疫療法有反應的腫瘤為何沒有反應的謎團。關於他們研究中的腫瘤，毫無疑問，這些腫瘤是MMRd，但它們卻沒有反應。這是一個非常有趣的負面結果。透過研究這種抗藥性背後的機制，我們可以為開發更有效、更個性化的治療策略鋪路”。

改進臨床實踐

這項研究的發現為確定哪些患者更有可能從ICB 治療中受益提供了一種方法，突顯了個人化治療方法的必要性。在調查中，研究人員利用小鼠模型證明，滅活MMR不足以改善病人對ICB的反應性。

Cortes-Ciriano補充說：「我們對癌症的認識一直在不斷提高，這也為患者帶來了更好的治療效果。由於先進的研究和臨床研究，癌症確診後的生存率在過去二十年裡有了顯著提高。我們知道，每位患者的癌症都不盡相同，需要採取量身定制的方法。個人化醫療必須考慮到新的研究，這些研究正在幫助我們理解為什麼癌症治療方法對某有些患者有效，而不是對所有患者有效”。

取得臨床數據

這項研究使用了臨床前模型，包括小鼠模型和細胞系，以及結腸癌和胃癌患者的臨床試驗數據，來研究和分析腫瘤對ICB 的反應。

研究人員利用臨床數據觀察到，由於腫瘤內異質性導致突變訊號稀釋的結腸癌和胃癌對ICB 治療的敏感性降低。這項發現還表明，確定單一腫瘤的訊號強度水平有助於在臨床上預測病人對ICB的反應。

Isidro Cortes-Ciriano解釋說：「這項研究的主要挑戰之一是獲取臨床試驗數據。這再次凸顯了透過安全機制獲取研究數據是多麼重要，這樣就可以重複利用這些數據來發現新的見解，提高我們對疾病的認識。”