鼠疫的起源可以追溯到新石器時代，最早的證據是在距今約5000 年的人類骨骼中發現了鼠疫耶爾森菌。鼠疫歷史上有兩個著名的例子，一個是六世紀晚期的查士丁尼鼠疫，另一個是中世紀晚期臭名昭著的黑死病。

據估計，這兩次毀滅性的疫情都是由鼠疫耶爾森菌引起的，在歐洲某些地區造成了多達一半人口的死亡。幾個世紀以來，各大洲爆發了多次規模較小、局限於某一地區的鼠疫疫情，19 世紀中葉至20 世紀初發生了第三次大規模鼠疫疫情。

起初，它主要影響亞洲，重點是印度，隨後蔓延到全球。經確認的死亡人數約為1500 萬，是人類歷史上死亡人數最多的大流行病之一。時至今日，鼠疫仍在各地區流行，如果不迅速使用抗生素治療，幾乎總是致命的。

Joanna Bonczarowska 博士及其同事發現，在現代鼠疫大流行之前新獲得的一種基因元素與鼠疫耶爾森菌的毒性有關。圖片來源：Małgorzata Znarowska

數千年來，鼠疫耶爾森菌通過基因的獲得和喪失進化成了無數的菌株。世界各地的研究人員正在研究鼠疫耶爾森菌的進化過程，以進一步了解歷史上鼠疫大流行的原因以及鼠疫繼續造成的危險。特別是，他們正在研究病原體的遺傳特徵，這些特徵是傳播、地理分佈和疾病嚴重程度等的主要原因。

在一項新的研究中，來自基爾大學和普隆馬克斯-普朗克進化生物學研究所（MPI-EB）的研究小組研究了從新石器時代到現代大流行時期的古代和現代鼠疫病毒基因組。由德國普隆進化生物學研究所（MPI-EB）和基爾大學（Kiel University）研究小組組長丹尼爾-恩特維格（Daniel Unterweger）博士、基爾大學臨床分子生物學研究所（IKMB）的阿爾穆特-內貝爾（Almut Nebel）教授和本-克勞斯-基奧拉（Ben Krause-Kyora）教授領導的研究人員發現，從中世紀到現代大流行期間，鼠疫耶爾森菌一定吸收了一種新的遺傳元素，即YpfΦ噬菌體。

噬菌體產生的蛋白質與其他病原體（如霍亂病原體）的某些毒素非常相似。研究人員是基爾大學基爾進化中心（KEC）的成員之一，最近他們與南丹麥歐登塞大學（SDU）的同事一起在《英國皇家學會會刊B：生物科學》（Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences）雜誌上發表了他們的研究成果。

新的遺傳元素增強了病原體的毒性

基爾研究小組通過與南丹麥大學法醫系合作獲得了基因樣本，該系負責管理來自丹麥各博物館的骨骼材料。在這一具體案例中，科學家們檢查了11 世紀至16 世紀期間埋葬在丹麥兩個教區墓地中的42 具遺骸。科學家對樣本中的基因信息進行了測序，並將其中包含的鼠疫耶爾森菌基因與其他已公佈的新石器時代、中世紀和現代時期的基因組進行了比較。

“以前的研究表明，病原體在進化早期缺乏通過跳蚤有效傳播所需的基因構成，而這正是當今鼠疫的典型特徵。在進化過程中，鼠疫耶爾森菌獲得了極高的毒性，這導致了後來人類歷史上一些最致命的大流行病的爆發”，論文第一作者Joanna Bonczarowska 博士說，她在國際馬普進化生物學研究學院（IMPRS）的支持下，在IKMB 進行了博士研究。

在基爾大學的aDNA 實驗室，為測序準備所謂的DNA 文庫。圖片來源：基爾大學Jan Steffen

Bonczarowska 說：”在我們的研究中，我們發現19 世紀以前所有已知的鼠疫Y. 菌株都缺乏某種基因元素，即YpfΦ 親體。 噬菌體可能是通過橫向基因轉移從環境中吸收的。這種遺傳信息會影響病原體的毒力，即感染後疾病的嚴重程度。研究表明，與不含YpfΦ 的菌株相比，含有噬菌體的Y. pestis 菌株所需的致死劑量要低得多。因此，在現代鼠疫大流行期間，這種對新遺傳元素的吸收可能會為鼠疫耶爾森菌提供優勢。”

中世紀以來毒力增強是如何產生的？

噬菌體對現代鼠疫病原體毒力增強的作用機制尚未得到詳細研究。以前的研究表明，這種新的遺傳信息可以幫助病原體感染遠離原感染部位的身體組織。在尋找這種機制的過程中，基爾的研究人員檢查了新DNA 所編碼的所有蛋白質。他們發現，其中一種蛋白質與其他病原體的一種已知毒素非常相似。

在實驗室中鑽取牙齒粉末，用於提取DNA。圖片來源：基爾大學Jan Steffen

“這種蛋白質在結構上類似於帶狀閉塞毒素（ZOT），它能促進受感染細胞之間有害物質的交換，並對粘膜和上皮產生破壞作用。”Bonczarowska 解釋說：”這種聯繫最早是在霍亂病原體中發現的，它會導致典型的腸胃炎症狀。因此，基爾的研究人員希望在未來更深入地研究鼠疫耶爾森菌中的這種ZOT 類蛋白，因為它為鼠疫病原體在當前和近期的毒性增強提供了一個合理的解釋。”

鼠疫和其他病原體進化的進一步研究

鼠疫耶爾森菌的快速進化加劇了它繼續造成的大流行威脅。”獲得新的遺傳元素可能會帶來新的感染症狀。”Unterweger 強調說：”這些令人誤解的疾病症狀可能會導致難以及時診斷鼠疫，從而延誤對生存至關重要的快速治療。此外，鼠疫病原體的某些菌株已經表現出對各種抗生素的抗藥性，這進一步加劇了這種疾病的巨大潛在危險。”

這項工作的一個重要方面是新發現了與其他細菌物種的相似之處，因為在其他細菌中也發現了與YpfΦ高度相似的遺傳元素。這些發現為今後細菌向更強毒力方向進化提供了線索。

總之，研究結果表明，利用可追溯到數百年甚至數千年前的aDNA 研究歷史疾病進化，可以為現代科學和醫學應用提供大量知識。克勞斯-基奧拉總結說：”了解病原體在過去是如何提高其危害性的，有時是通過跳躍式進化，這將有助於我們發現疾病的新形式，防止未來出現新的流行病。”