科學家發現開發無副作用藥物的新方法
你有沒有想過,藥物是如何到達它們的目標並在我們體內發揮其功能的?把藥物分子或配體想像成一條信息,而細胞膜受體則是收件箱。G蛋白偶聯受體(GPCR)就是這樣一種負責傳遞分子信號的受體。科學家們發現了一種從細胞內部激活G 蛋白偶聯受體的新方法,這一突破有助於開發無副作用的藥物。
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有趣的是,大約三分之一的現有藥物都是通過控制這種蛋白質的活化來發揮作用的。日本研究人員現在揭示了一種通過引發受體細胞內區域形狀變化來激活GPCR 的新方法。這種新方法可以幫助研究人員設計出副作用更小甚至沒有副作用的藥物。
如果說細胞膜就像奧利奧餅乾夾心餅乾,那麼GPCR 就像一條蛇,有七段在餅乾夾心餅乾表面穿來穿去。細胞外環是信息的收件箱。當信息分子與受體的細胞外側結合時,會引發形狀變化,激活G 蛋白和連接在受體細胞內側的ß-arrestin 蛋白。就像分子中繼一樣,信息向下游傳遞並影響身體的各種過程。這就是我們的視覺、嗅覺和味覺,即對光、嗅覺和味覺信息的感覺。
如果作用於GPCR 的藥物激活了多種信號通路,而不是特定的目標通路,就會產生不良副作用。因此,藥物研發的重點在於激活細胞內的特定分子信號通路。從細胞內而不是細胞外激活GPCR 可能是實現特異性的一種方法。但到目前為止,還沒有證據表明,只有細胞內側的GPCR 可被直接激活,而無需細胞外側的啟動。
以東京大學教授Osamu Nureki 及其實驗室為首的研究小組發現了一種與骨代謝相關的GPCR,即人類甲狀旁腺激素1 型受體(PTH1R)的新的受體激活模式,而無需從細胞外側進行信號轉導。
這項研究的作者、博士生小林一弘(Kazuhiro Kobayashi)說:”了解分子機制將使我們能夠設計出最佳藥物。這種藥物’有望治療骨質疏鬆症’。”
小林從大學本科開始就一直從事動物模型骨形成方面的研究。他說:”針對PTH1R 的骨質疏鬆症治療需要嚴格的劑量,有行政限制,而且目前還沒有更好的替代品。這促使他們的團隊尋找針對甲狀旁腺激素受體的更好的藥物設計策略。”
為了通過結構了解功能,他們使用冷凍電子顯微鏡揭示了與信息分子結合的PTH1R 和G 蛋白的三維結構。研究小組合成了一種名為PCO371 的非肽信息分子,它與受體的細胞內區域結合,並直接與G 蛋白亞基相互作用。換句話說,PCO371 進入細胞後會激活受體。
與PCO371 結合的PTH1R 結構可以直接穩定地調節PTH1R 的胞內側。而且,由於PCO371 只激活G 蛋白而不是ß-arrestin,因此不會產生副作用。它的這種特異性結合和受體激活模式使其成為目前缺乏口服藥物配體的B1 類GPCR(如PTH1R)潛在小分子藥物的合適候選者。這類藥物可作用於特定的分子通路,從而減少不良反應,減輕患者負擔。
這項研究的發現將有助於”開發治療肥胖、疼痛、骨質疏鬆症和神經系統疾病等疾病的新藥”。