90%以上的癌症死亡是由於細胞擴散到身體其他部位或轉移所致，抑制這種機制可能有助於控制肺癌、腎癌、胃癌和前列腺癌等多種癌症，使靶向治療更加有效。一項令研究人員大吃一驚的發現是，人們首次觀察到一種已知在癌症生長中起關鍵作用的蛋白質進入細胞核，從而撥動使癌症更具流動性、侵襲性和侵入性的開關。

眾所周知，壓力是導致癌症轉移的一個因素。現在，科學家們發現，當癌細胞感受到壓力時，位於內質網（ER）中的伴侶蛋白GRP78（也常被稱為BIP）會遷移到細胞核中，”劫持”基因活動。這本質上是對細胞行為的重新編程，使癌症更難控制。

資深作者、南加州大學凱克醫學院生物化學與分子醫學教授艾米-S-李（Amy S. Lee）說：”看到GRP78在細胞核中控制基因表達完全出乎意料。說到癌細胞的基本機制，據我所知，這是以前從未有人觀察到的新現象。”

上排為在細胞核中過度表達GRP78 的人類肺癌細胞。下一行是細胞核中缺乏GRP78 的細胞。綠色染色描繪的是控制細胞形狀和運動的細胞骨架蛋白F-肌動蛋白，藍色染色描繪的是細胞核。圖/Ze Liu、Amy Lee/南加州大學凱克醫學院

早期的研究已經指出了GRP78 在癌細胞存活和增殖過程中發揮的重要作用，但對其促進作用的方式還不完全清楚。該蛋白還與COVID-19 病毒的複制有關，增加了變異的可能性，從而導致不同的、更耐疫苗的病毒株。

伴侶蛋白有助於細胞內其他蛋白質的折疊，而GRP78 一直被認為只存在於ER 中。通過複雜的RNA 測序，科學家們看到了它如何在壓力下進入細胞”大腦”，調節表皮生長因子受體基因並與蛋白抑製劑ID2 結合。

這種’敵意接管’導致ID2無法鎖定表皮生長因子受體的基因表達，從而導致其活性上升，使癌細胞更具流動性和侵襲性。

李說：”令我們大吃一驚的是，我們發現細胞核中受GRP78調控的關鍵基因主要與細胞遷移和侵襲有關。”

阻止GPR78或防止它與ID2結合的治療方法為科學家們提供了一條新的研發途徑。雖然這項研究的對像是肺癌細胞，但GPR78在許多其他癌症中也有類似的功能。可能還有其他蛋白質在細胞被觸發和遷移時承擔著改變細胞行為的不同角色。

“這是一個新概念，”李說。”蛋白質本身就是執行任務的士兵，但現在我們認為這不僅與士兵有關，還與士兵的部署地點有關。”

研究小組目前正在研究阻斷伴侶蛋白表達的療法，包括已知的ER應激誘導劑和GRP78抑製劑YUM70。

這項研究發表在《美國國家科學院院刊》上。