哈佛醫學院的研究人員發現了一種”分子火花塞”，這種機制點燃了目前經典乳腺癌發展模型無法解釋的乳腺癌病例。該研究小組的研究成果最近發表在《自然》（Nature）雜誌上。該研究的高級研究員、哈佛大學醫學院布拉瓦特尼克研究所生物醫學信息學教授彼得-帕克（Peter Park）說：”我們已經確定了我們認為是啟動級聯反應的原始分子觸發器，該級聯反應最終導致由雌激素驅動的乳腺癌亞群中的乳腺腫瘤發生。”

研究人員說，多達三分之一的乳腺癌病例可能是通過新發現的機制發生的。

研究還表明，性激素雌激素是導致這種分子功能障礙的罪魁禍首，因為它直接改變了細胞的DNA。

大多數乳腺癌都是由激素波動引起的。關於雌激素在乳腺癌中的作用，普遍的看法是它是癌症生長的催化劑，因為它刺激了乳腺組織的分裂和增殖，而這一過程具有致癌突變的風險。然而，新的研究成果表明，雌激素以一種更為直接的方式造成危害。

這項研究的第一作者Jake Lee說：”我們的工作表明，雌激素能直接誘導導致癌症的基因組重排，因此它在乳腺癌發展中的作用既是催化劑又是誘因。”

雖然這項工作對治療沒有直接影響，但它可以為設計跟踪治療反應的測試提供信息，並能幫助醫生檢測有某些乳腺癌病史的患者的腫瘤復發。

癌細胞的誕生

人體由數以億計的細胞組成。這些細胞中的大多數都在不斷地分裂和復制，這一過程日復一日，終生維持著器官的功能。

每次分裂，細胞都會將其染色體–一束束緊密壓縮的DNA複製到一個新細胞中。但這一過程有時會出現意外，DNA會斷裂。在大多數情況下，這些DNA斷裂會被保護基因組完整性的分子機器迅速修復。然而，有時DNA斷裂的修復工作會出現失誤，導致染色體在細胞內錯位或混亂。

許多人類癌症就是以這種方式在細胞分裂過程中產生的，當染色體重新排列並喚醒休眠的癌基因時，就會引發腫瘤生長。

當染色體發生斷裂，而斷裂的染色體在斷裂處被修復之前又產生了第二個拷貝時，就會發生這樣的染色體亂碼。

然後，在一次失敗的修復嘗試中，一條染色體的斷裂端與其姐妹拷貝的斷裂端融合，而不是與其原始夥伴融合。由此產生的新結構是一個畸形的、功能失常的染色體。

在下一次細胞分裂過程中，畸形染色體被拉伸到兩個新出現的子細胞之間，染色體”橋”斷裂，留下含有癌基因的破碎片段，這些片段不斷繁殖並被激活。

某些人類癌症，包括某些乳腺癌，就是在細胞染色體以這種方式重新排列時產生的。芭芭拉-麥克林托克（Barbara McClintock）在20世紀30年代首次描述了這種功能障礙，她隨後於1983年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。

癌症專家通常可以通過基因組測序在腫瘤樣本中發現這種特殊的畸變。然而，一部分乳腺癌病例並不存在這種突變模式，這就提出了一個問題： 是什麼導致了這些腫瘤？

這些”冷門”病例引起了研究作者Park和Lee的興趣。為了尋找答案，他們分析了780例乳腺癌患者的基因組。他們期望在大多數腫瘤樣本中發現經典的染色體混亂，但許多腫瘤細胞卻沒有這種經典分子模式的痕跡。

他們看到的不是典型的畸形和不適當修補的單條染色體，而是兩條染色體融合了，令人懷疑的是，這兩條染色體就在癌基因所在的”熱點”附近。

就像在麥克林托克的模型中一樣，這些重新排列的染色體形成了橋，只不過在這種情況下，橋上有兩條不同的染色體。在他們的分析中，三分之一（244例）的腫瘤存在這種獨特的模式。

Lee和Park意識到他們發現了一種新的機制，即”毀容”染色體的產生和斷裂助長了神秘的乳腺癌病例。

雌激素在乳腺癌中的新作用？

當研究人員放大癌基因激活的熱點時，他們注意到這些區域與DNA上的雌激素結合區非常接近。

眾所周知，當細胞受到雌激素刺激時，雌激素受體會與基因組的某些區域結合。研究人員發現，這些雌激素結合點經常位於發生早期DNA斷裂的區域附近。

這提供了一個強有力的線索，即雌激素可能以某種方式參與了導致癌基因激活的基因組重組。

Lee和Park根據這一線索在培養皿中對乳腺癌細胞進行了實驗。他們讓細胞接觸雌激素，然後使用CRISPR基因編輯技術切割細胞的DNA。

當細胞修補斷裂的DNA時，它們啟動了一個修復鏈，導致了Lee和Park在基因組分析中發現的同樣的基因組重排。

眾所周知，雌激素會促進乳腺細胞的增殖，從而助長乳腺癌的生長。然而，新的觀察結果使人們對這種激素有了不同的認識。這表明，雌激素是癌症發生的一個更核心的角色，因為它直接改變了細胞修復其DNA的方式。

研究結果表明，他莫昔芬等抑制雌激素的藥物–通常用於乳腺癌患者以防止疾病復發–的作用方式比單純減少乳腺細胞增殖更為直接。

Lee說：”根據我們的研究結果，我們認為這些藥物除了抑制乳腺細胞增殖外，還可能阻止雌激素在細胞中引發致癌基因組重排。這項研究可改進乳腺癌檢測。例如，檢測染色體重排的基因組指紋可以提醒腫瘤學家病人的疾病正在復發。”

類似的跟踪疾病復發和治療反應的方法已被廣泛用於攜帶關鍵染色體易位的癌症，包括某些類型的白血病。研究人員說，從更廣泛的意義上講，這項工作強調了DNA測序和仔細的數據分析在深化癌症發展生物學方面的價值。

“這一切都源於一次觀察。我們注意到，我們在基因組測序數據中看到的複雜突變模式無法用教科書上的模型來解釋，”Park說。”但是現在我們已經把拼圖拼好了，根據新的模型，所有的模式都是合理的。這令人無比欣喜”。