牛津大學領導的一項研究為細菌感染患者如何出現抗菌素耐藥性(AMR) 提供了革命性的新見解。今天發表在《自然通訊》雜誌上的研究結果可能有助於製定更有效的干預措施，以防止易感患者感染抗生素。

該研究的結果挑戰了傳統觀點，即人們通常被病原菌的單一基因克隆（或“菌株”）感染，並且對抗生素治療的耐藥性是由於感染過程中發生的新基因突變的自然選擇而進化的。結果表明，患者通常會同時受到多種病原體克隆的共同感染，耐藥性的出現是由於選擇了預先存在的耐藥克隆，而不是新的突變。

研究人員採用了一種新方法，研究了從抗生素治療前後患者身上收集的病原菌（銅綠假單胞菌）的遺傳多樣性和抗生素耐藥性的變化。這些樣本是從12 家歐洲醫院的35 名重症監護室(ICU) 患者中分離出來的。銅綠假單胞菌是一種機會性病原體，是醫院獲得性感染的重要原因，尤其是免疫功能低下和危重患者，據信每年在全球造成超過550000 人死亡。

每名患者進入ICU 後不久都會進行銅綠假單胞菌篩查，然後定期採集樣本。研究人員結合使用基因組分析和抗生素激發試驗來量化患者內的細菌多樣性和抗生素耐藥性。

研究中的大多數患者（約三分之二）都被單一假單胞菌菌株感染。由於感染期間發生的新耐藥突變的傳播，AMR 在其中一些患者中發生了進化，支持了傳統的耐藥獲得模型。令人驚訝的是，作者發現剩下的三分之一的患者實際上感染了多種假單胞菌菌株。

至關重要的是，與單一菌株感染的患者相比，當混合菌株感染的患者接受抗生素治療時，其耐藥性增加了約20%。混合菌株感染患者的耐藥性迅速增加是由於對抗生素治療開始時就已經存在的耐藥菌株進行自然選擇所致。這些菌株通常佔抗生素治療開始時存在的病原體種群的少數，但它們攜帶的抗生素抗性基因使它們在抗生素治療下具有強大的選擇優勢。

然而，儘管AMR 在多菌株感染中出現得更快，但研究結果表明，它在這些情況下也可能會更快消失。當在沒有抗生素的情況下培養單菌株和混合菌株患者的樣本時，與非AMR 菌株相比，AMR 菌株生長得更慢。這支持了這樣的假設：AMR 基因具有適應性權衡，因此當不存在抗生素時它們會被選擇。這些權衡在混合菌株群體中比在單一菌株群體中更強，這表明宿主內部多樣性也可以在缺乏抗生素治療的情況下導致耐藥性的喪失。

研究人員表示，研究結果表明，旨在限制細菌在患者之間傳播的干預措施（例如改善衛生條件和感染控制措施）可能比旨在防止感染期間出現新耐藥突變的干預措施更有效地對抗抗菌素耐藥性。，例如降低細菌突變率的藥物。這在感染率高的環境中可能尤其重要，例如免疫力受損的患者。

研究結果還表明，臨床測試應著眼於捕獲感染中存在的病原體菌株的多樣性，而不是僅測試少量病原體分離株（基於病原體群體實際上是克隆的假設）。這可以更準確地預測抗生素治療在個體患者中是否會成功或失敗，類似於癌細胞群多樣性的測量如何幫助預測化療的成功。

牛津大學生物系的首席研究員克雷格·麥克林教授表示：“這項研究的主要發現是，由於選擇了預先存在的耐藥菌株，被不同銅綠假單胞菌群體定植的患者的耐藥性迅速演變。 不同病原體在患者體內產生耐藥性的速度差異很大，我們推測宿主內高水平的多樣性可以解釋為什麼某些病原體（例如假單胞菌）能夠快速適應抗生素治療。”他補充道：“我們用於研究患者樣本中抗生素耐藥性的診斷方法隨著時間的推移發生了非常緩慢的變化，我們的研究結果強調了開發新診斷方法的重要性，這將使評估患者樣本中病原體種群的多樣性變得更加容易”。

世界衛生組織已宣布抗菌素耐藥性為人類面臨的十大全球公共衛生威脅之一。當細菌、病毒、真菌和寄生蟲對抗生素等藥物不再有反應時，就會發生抗菌素耐藥性，從而使感染變得越來越難以或不可能治療。特別令人擔憂的是多重耐藥病原菌的迅速傳播，而任何現有的抗菌藥物都無法治療這些細菌。2019 年，AMR 導致全球近500 萬人死亡。

伯明翰大學微生物學和感染研究所所長Willem van Schaik 教授（未直接參與該研究）表示：“這項研究強烈表明，臨床診斷程序可能需要擴大到包括不止一種菌株，需要更多來自患者的數據，以準確捕獲危重患者體內的菌株的遺傳多樣性和抗生素耐藥性潛力。 它還強調了持續感染預防工作的重要性，這些工作旨在降低住院患者在住院期間被機會性病原體定植並隨後感染的風險。”

劍橋大學微生物學和公共衛生教授Sharon Peacock（未直接參與該研究）表示：“由包括銅綠假單胞菌在內的一系列微生物引起的多重耐藥感染是ICU 患者管理的主要挑戰。 這項研究的結果進一步證明了在ICU 和醫院環境中採取感染預防和控制措施的重要性，以降低感染銅綠假單胞菌和其他病原微生物的風險。”