作為一種在成年期發病的精神疾病，精神分裂症被認為是由環境因素和遺傳因素共同引發的，儘管確切原因尚不完全清楚。在7 月6 日《細胞基因組學》雜誌上發表的一項研究中，研究人員發現精神分裂症與體細胞拷貝數變異之間存在相關性，體細胞拷貝數變異是一種在發育早期但在遺傳物質遺傳之後發生的突變。

 這項研究是第一個嚴格描述體細胞（而非遺傳）基因突變與精神分裂症風險之間關係的研究之一。

“我們最初認為遺傳學是對遺傳的研究。 但現在我們知道遺傳機制遠遠不止於此，”霍華德休斯醫學研究所研究員、波士頓兒童醫院遺傳學和基因組學主任、資深作者克里斯·沃爾什(Chris Walsh) 說。“我們正在研究不是從父母遺傳的突變。”

研究人員分析了來自精神病基因組學聯盟的20000 多個患有或未患有精神分裂症患者的血液樣本的基因型標記數據。他們最終確定了兩個基因——NRXN1 和ABCB11——在子宮內被破壞時與精神分裂症病例相關。NRXN1 是一種有助於在整個大腦中傳輸信號的基因，以前曾被認為與精神分裂症有關。然而，這是第一項將體細胞而非遺傳性NRXN1 突變與精神分裂症聯繫起來的研究。

12834 例精神分裂症相關體細胞拷貝數變異揭示了反復發生的NRXN1 和ABCB11 破壞。圖片來源：Cell Genomics / 莫里等人

與存在於身體所有細胞中的遺傳突變不同，體細胞突變僅存在於一小部分細胞中，具體取決於突變發生的時間和地點。如果突變發生在發育早期，則預計該變異會以馬賽克模式存在於全身。根據這一原理，研究人員可以識別發育早期發生的體細胞突變，這些突變不僅存在於大腦中，還存在於血液中的一小部分細胞中。

沃爾什說：“如果在只有兩個細胞的受精後發生突變，那麼這種突變將出現在身體的一半細胞中。如果它發生在前四個細胞中的一個，那麼它將存在於身體大約四分之一的細胞中，依此類推。”

研究人員發現的第二個基因ABCB11 最為人所知的是編碼肝臟蛋白。“這個對我們來說是突然出現的，”哈佛-麻省理工學院醫學博士項目的學生愛德華多·莫里說。“有一些研究將該基因的突變與難治性精神分裂症聯繫起來，但它與精神分裂症本身並沒有強烈的關聯。”

當研究小組進一步調查時，他們發現ABCB11 也在非常特定的神經元亞群中表達，這些神經元將多巴胺從腦幹運送到大腦皮層。大多數精神分裂症藥物被認為作用於這些細胞，降低個體的多巴胺水平，因此這可能解釋了為什麼該基因與治療耐藥性相關。

接下來，該團隊正在努力識別可能與精神分裂症相關的其他獲得性突變。鑑於該研究分析了血液樣本，因此重要的是要研究更多的大腦特異性突變，這些突變可能在患者的生活中過於微妙或最近出現，以至於這種分析無法檢測到。此外，體細胞缺失或重複可能是與其他疾病相關的一個尚未得到充分研究的危險因素。

“通過這項研究，我們表明有可能在成年後出現的精神疾病中發現體細胞變異，”莫里說。“這引發了關於哪些其他疾病可能受到此類突變調節的問題。”