減肥“神藥”在鋪滿黃金的道路上大步前行，背後的陰影越拉越長。6月26日，跨國藥企禮來在美國糖尿病協會年會上公佈了其在研GLP-1類減肥藥的二期臨床試驗結果：該藥使受試者在48週內平均減重58磅，約合53斤，相當於受試者體重的24%。

這進一步刷新了人們對藥物減重效果的認知。這款藥如果順利上市，減肥會變得更加輕鬆，而對於這個賽道的玩家來說，競爭難度大大增加，回報也有望增加。

然而光環背後，陰影也在加重。也是在6月26日，輝瑞宣布停掉一款在研的減肥藥——GLP-1受體激動劑lotiglipron，理由是該藥在早期臨床試驗中出現了受試者轉氨酶升高的安全性信號。

儘管輝瑞強調沒有“報告肝臟相關症狀或副作用，沒有肝衰竭的證據，也沒有人需治療”，但是，市場信心還是受到衝擊，該公司股價在當天不可遏制地下跌了近4%；禮來、諾和諾德股價也有1%以上的下滑。

更糟糕的是，就在輝瑞決定宣布之前，已經上市的GLP-1藥物就被歐洲藥監局標記了“甲狀腺癌風險”，諾和諾德的司美格魯肽（商品名：Ozempic、Wegovy），禮來的替爾泊肽（商品名：Mounjaro）都在關注範圍內。歐洲藥監部門已經對這些藥加強了安全審查。

這類“神藥”陷入了致癌疑雲。

對此，諾和諾德向虎嗅強調，創新藥的獲批上市均建立在科學嚴謹的臨床試驗基礎上。作為一個藥物類別，GLP-1受體激動劑被用於治療2型糖尿病已超過15年，被用於治療肥胖症已超過8年，其中包括諾和諾德產品司美格魯肽和上市已超過10年的利拉魯肽。

也就是說，藥品的安全性是經過時間考驗的。

在此基礎上，他們也在對正在進行的臨床試驗、真實世界應用以及其他與上述產品相關的數據進行持續監測，並在與相關監管機構進行密切合作，使處方醫生與患者均獲得充分信息，以確保患者安全。

而對於那些正對減肥藥無比上頭的淘金者來說，所有的質疑都是小插曲，是炎炎夏日里的毛毛雨，不過，在其背後，對安全性問題的擔憂，已經像陰雲一樣悄悄籠罩上了減肥“神藥”這個火熱的賽道。

美國的安全用藥和實踐研究所（ISMP）專家Thomas Moore曾直言，擔心整個GLP-1類藥物的未來都有問題。

最近兩年裡，整個GLP-1類藥物，不能說馬上就要登頂藥王，但也稱得上是名利雙收。

經馬斯克等網紅、名人療效背書、公開“帶貨”，GLP-1受體激動劑司美格魯肽（商品名：Wegovy）從糖尿病治療領域一步橫跨到減重賽道，掀起了減肥熱潮，直接將這個品類的市場規模推向了200億美元以上新高，僅在中國其市場規模的年增長幅度到132%！而且適應症也在快速擴展到非酒精肝、阿爾茨海默病等諸多領域。

客觀地說，GLP-1類藥物，特別是司美格魯肽的火爆，讓藥品“正規軍”殺入了原本混亂不堪的減肥市場，也讓原本艱難的減肥過程變得更加簡單了，甚至是“躺著就能減肥”。中國也有包括恆瑞醫藥、信立泰等在內的100多家企業佈局了此類藥物。

如今安全性的陰影在放大，減重人群和減肥藥領域的掘金者，又面臨著怎樣的未來？

減肥“神藥”陷入致癌風波

中國傳說中有一種神獸叫“饕餮”，它貪吃、肚量大，幾乎可以吃掉一切。現實中也有一個龐然大物有巨大的胃口，可以吃掉相當自身體重一半的食物，這種動物叫希拉毒蜥（Gila monster），它的毒液中提取的一種多肽，就是全球首款GLP-1激動劑艾塞那肽。

這類從毒液中誕生的“神藥”，始終擺脫不了有毒的宿命嗎？

GLP-1也就是“胰升糖素樣肽1”，是食物刺激胃腸道產生的一種物質，可根據葡萄糖濃度高低，刺激胰腺細胞分泌胰島素、抑制胰高血糖素的分泌。這類藥物最初用於2型糖尿病治療。在治療肥胖症時，可以通過對胰腺細胞、中樞神經元的作用，來減緩胃排空，降低食慾，進而達到減肥的作用。

但是自然狀態下，這種物質很容易失去活性。製藥界經過多年努力，持續開發才有了一系列GLP-1類藥物。目前全球已有8款GLP-1類藥物上市，其中包括前述提到的2005年獲批的第一款GLP-1類藥物艾塞那肽，也包括現在最火爆的減肥“神藥”司美格魯肽、利拉魯肽、度拉糖肽等，還包括3款國產產品——貝那魯肽、聚乙二醇洛塞那肽和華東醫藥的利拉魯肽。

中國GLP-1類藥物競爭格局（根據2022年上半年PDB樣銷售額）

來自：中金公司

這些藥物可以與人體細胞的特定蛋白質（GLP-1受體）結合，實現與GLP-1同等的作用。因此也被稱為GLP-1受體激動劑（簡稱：“GLP-1 RA”）。

經過近20年的發展，現在GLP-1激動劑的穩定性越來越強、作用時間逐漸增長，用藥也越來越方便了——從2分鐘用藥一次連續輸注，到現在一周用藥一次，而且可以口服了。

到2021年，諾和諾德的司美格魯肽頂著“史上效果最好減肥藥”的光環獲批，憑藉能打的臨床試驗數據和強大的營銷攻勢迅速出圈，一舉將整個GLP-1類藥物賽道推到了聚光燈下。

只是，隨著減肥“神藥”市場的擴大，此類藥的副作用問題也越來越引起重視。

在歐洲藥監局此次發布警示信息之前，歐美安全用藥專家已經對GLP-1類藥物的安全性問題進行了調查，並且提出了擔憂。

比如：前述提到的ISMP 就曾對2011年7月1日到2012年6月30日間，向FDA報告的5款GLP-1類藥物發生的共1723例嚴重不良反應事件進行分析，從中發現了831例胰腺炎、105例胰腺癌和32例甲狀腺癌。數據經過校正後，研究者發現，相比“老藥”二甲雙胍等糖尿病藥物，GLP-1類藥物使用者出現胰腺炎的可能性高出了20倍以上，其中註射劑型比口服劑型更高。

根據廣州市南方醫科大學南方醫院消化內科賴依虹等人的梳理，就GLP-1類藥物容易致癌的風險，已經有很多研究者提出需要警惕或在使用中慎重考慮。涉及癌種除了甲狀腺癌，還有胰腺癌、乳腺癌。

根據上述論文，利拉魯肽可能促進三陰性乳腺癌的惡性進展；囓齒類動物中，大鼠的甲狀腺髓樣癌中，GLP-1受體密度顯著增加，研究者認為，GLP-1類藥物激活了甲狀腺C細胞，進而導致GLP-1受體的一系列反應，與腫瘤的形成有關。

在中國使用GLP-1類藥物治療2型糖尿病的專家指南中，已在提示有甲狀腺髓樣癌病史或家族史患者、多發性內分泌腺瘤病患者禁用該藥。此外，針對不良反應中，這份指南指出：出於安全性考慮，不推薦有胰腺炎病史或高風險的2型糖尿病患者使用此類藥品。另有醫院專家建議抑鬱症等患者也不要用。

美國FDA也建議有甲狀腺癌家族史的患者不要服用此類藥物。

GLP-1類藥物真的會致癌嗎？

來自學術期刊《現代消化及介入診療》

真的致癌嗎？

是藥三分毒，這也是藥品即便獲批上市也要持續研究的原因之一。致癌對於藥物生命來說也是最致命的一擊。而GLP-1激動劑之所以頻繁被懷疑致癌，也是因為這類藥物本身就遊走在癌症等嚴重疾病的邊緣。

從目前情況看，儘管有多個研究報告“重錘”GLP-1類藥物，但是實際上，仍然有很多不嚴謹的地方。

前述廣州市南方醫科大學南方醫院研究者就在文中指出了已有研究的局限性，比如：很多研究還是基於動物模型或腫瘤細胞系，能否代表人體仍然有待研究；另有一些研究是基於不良反應事件報告、臨床研究數據庫等進行的隊列研究等，依據的報告、數據的準確性、真實性也有待考察。

國內的一份研究中也提到，2013年就有研究者對20例腦死亡的糖尿病患者胰腺進行分析，發現與使用其他降糖藥的患者相比，使用GLP-1類藥物的患者胰腺重量平均增加了40%，癌前病變發生頻率也升高了。

但是，這一研究樣本量小，而且胰腺癌發生過程漫長、與遺傳關係密切，再加上GLP-1類藥物在胰腺細胞增殖、凋亡等過程中的作用也並不清楚，所以，很難說明GLP-1激動劑究竟起到了什麼作用。

雖然美國FDA也針對司美格魯肽導致甲狀腺癌的風險給出了黑框警告，但是，這個結論是基於囓齒類動物實驗結果給出，在人類身上是否也同樣成立仍然有待研究。

根據諾和諾德給虎嗅的答复，對大型臨床試驗、上市後監測數據等所做的評估，也並沒有發現司美格魯肽或利拉魯肽與甲狀腺癌之間存在因果關聯。

同時需要注意的是，GLP-1用來治療肥胖、糖尿病，這些問題本身也與甲狀腺癌、胰腺癌等惡性疾病的發生有關。

蘇州大學附屬第一醫院李雅迪、陳彥撰寫的《肥胖與甲狀腺癌的相關性及作用機制的研究進展》一文指出，與正常體重者相比，超重和肥胖者甲狀腺癌患病率明顯增高。

美國2020年的一項涉及45.7萬例受試者的研究顯示，超重和肥胖者患甲狀腺乳頭狀癌的概率比正常體重人群高出了1.26倍和1.3倍。而且肥胖患者的分期和預後也更差。

此外，肥胖還與糖尿病、心血管疾病等200多種慢性病發生有關。全球有超26億肥胖、超重人群，如果不及時減重，未來對個人、家庭和社會都是沉重的壓力。而此前相當長時間裡，這類人群，是沒有正規的、確實經過臨床試驗證明安全有效的藥物可以使用。GLP-1改變了這種情況。

肥胖實際上是一種慢性代謝疾病，包括缺乏運動、飲食習慣、遺傳因素、藥物作用等，其中有一種肥胖與胰島素等內分泌問題有直接相關，就是胰島素抵抗導致的肥胖。

一般來說，人吃的食物會被分解成葡萄糖，進入血液供給全身的細胞，如果太多了血糖就會升高，胰腺細胞就會分泌胰島素來平衡血糖。

這個時候，如果人體細胞對胰島素不敏感了，就會導致糖分無法進入人體細胞，血液中血糖含量越來越高，但是人仍然感覺很餓，會吃更多食物。這又會刺激胰腺分泌出更多的胰島素，過量的胰島素將血糖轉化成脂肪。

如此循環往復，人也就越來越胖了。GLP-1類藥物正是隨著人體內葡萄糖濃度的變化來調節激素，打破這種惡性循環來達到減肥的目的。

在這個過程中，GLP-1類藥物可能“致癌”也可能“治癌”，但是具體機制如何，還沒有研究清楚，還需要更多更高級別的證據來支持。觀察的時間也需要進一步拉長。

按照歐洲藥監局的要求，諾和諾德、禮來、阿斯利康、賽諾菲，需要在7月26日前補充更多風險信息。這也是企業自證清白的機會。究竟是不是真的致癌，未來還需要更多研究來給出答案。

“基於當前掌握的所有信息，我們對相關產品的獲益與風險特性抱有信心。”諾和諾德相關負責人告訴虎嗅。在註意到相關信號和歐洲藥監局要求的基礎上，他們表示，將遞交對所有相關數據的全面評估，以闡明這一問題。

肥胖症治療難“躺贏”

肉是一口一口吃出來的，真的可以躺著就減了嗎？

“確實有用。”有減肥人士向虎嗅證實，使用司美格魯肽食慾抑制的效果非常明顯。被這種神藥“種草”的人越來越多。

從現有GLP-1類藥物在減肥研究中的數據看，體重指數（BMI）超過30kg/m2的肥胖受試者、體重指數超過27的超重受試者，每週使用2.4mg司美格魯肽，連續治療68週，也就是大約1年零4個月的時間，平均降體重降低了30.6斤。這在此前是只有外科手術才能達到的效果。

特斯拉CEO、“網紅”馬斯克更是高調宣稱，靠這種減肥“神藥”和禁食，一個月內“躺著”就減重18斤。

禮來的度拉糖肽在減肥上的三期臨床試驗也給出了試驗期間平均減重15.7%，約為15.6kg也就是31.2斤的成績。

這樣的效果確實讓人心動。在此基礎上，已經誕生近20年的GLP-1類藥物衝上了“快車道”。2022年，司美格魯肽全球銷售收入109億美元，度拉糖肽銷售額74.4億美元。直接把這個賽道是市場推到了200億美元以上，相比2021年增長了20%以上。在中國，這個數字高達132%，還是在供不應求，且減重適應症尚未在中國獲批的情況下實現的。

此外，GLP-1類藥物還在向阿爾茨海默症、非酒精性脂肪肝等疾病治療，降血壓和改善血脂問題等方向擴展疆域，未來市場規模有望進一步擴大。

根據億歐智庫的預測，到2030年，中國GLP-1類藥物市場有望增長到158億元，相當於2022年的2.8倍。2030年到2040年，這一賽道的複合增長率將達到12%。

這也在中國掀起了GLP-1類藥物研發的熱潮。2021年以後國內CLP-1藥物賽道的立項速度明顯加快，且有向小分子口服製劑傾斜的傾向。

據第三方機構Insight 數據庫的統計，截至目前，中國就有112個GLP-1類新藥進入了臨床階段。恆瑞醫藥、信達生物、華東醫藥、翰森製藥、信立泰等傳統藥企，銳格醫藥、先為達生物、艾力斯醫藥等生物科技公司都在其列。

同時，諾和諾德、禮來、勃林格殷格翰等跨國藥企也在持續引入更多劑型、劑量、不同適應症的GLP-1產品。

這種卷程度可以說比“卷王”PD-1有過之而無不及了。

肥胖、超重人群想躺贏，中國企業也想跟著巨頭吃減肥藥紅利，實現躺贏。現實是，無論對誰來說，躺贏都並不容易。

從患者的角度說，GLP-1類藥物也並非真的是萬能“神藥”。拋開各種致癌的猜測不談，單從前述提到的GLP-1藥物起效的原理也可以看出，這類藥物還是需要作用於胰腺細胞，如果患者胰腺受損，或者肥胖並非因為胰島素抵抗造成的，效果就很有限了。

對於跟風研發的國內企業來說，在市場前景背後，GLP-1類藥致癌的疑雲，更像達摩克利斯之劍，一旦落下將是滅頂之災。

回顧製藥歷史上，上市後暢銷藥發現致癌、致畸等問題的不在少數。比如：就在2019年，經典暢銷胃藥雷尼替丁就因為含有致癌物質而被FDA要求全面下架。此後，涉事的GSK、賽諾菲、輝瑞等跨國藥企，還遭到了罹患癌症的患者訴訟索賠，儘管首輪訴訟被駁回，風險仍然持續存在。

臭名昭著的“海豹嬰”事件中，治療孕吐的“反應停”（沙利度胺）在上市6年後退市，最終造成1.2萬名海豹嬰兒降生，相關企業不得不為此向受害者支付了1.1億西德馬克（原德國貨幣，已停用，折合人民幣約8億元）的賠償。

普渡製藥的奧施康定成癮性高、不安全，卻大賣20多年，導致數十萬人因為服用該藥過量而死。2020年該公司賠償受害者83億美元和解，此前這家公司也已經申請破產了。

從這個意義上講，相關研究的盡快推進，不僅是對患者負責任，也是對企業，乃至整個賽道、整個行業負責任的表現。

在有過慘痛經驗基礎上，不只藥品監管部門更重視藥品的安全隱患，支付方也更加重視每種藥品到底能為患者帶來多大的益處。

就在歐洲藥監局提示GLP-1類藥物的甲狀腺癌風險後不久，英國公立醫保系統下屬單位國家健康與臨床優化研究院（NICE）就暫時拒絕納入禮來的替西帕肽（Mounjaro），理由就是禮來需要提供更多證據來證明該藥的臨床療效和成本效益。

在未來越來越激烈的廝殺中，這類“神藥”的神秘面紗也有望更快揭開。