中國陝西西安空軍軍醫大學的Rui Zhang在開放性期刊《PLOS生物學》上發表的一項新研究顯示，減少一種關鍵信使RNA的甲基化可以促進巨噬細胞向大腦遷移，並改善小鼠模型中阿爾茨海默病的症狀。該結果闡明了外周免疫細胞進入大腦的一個途徑，並可能為治療阿爾茨海默病提供一個新的目標。

3月7日，中國陝西西安空軍軍醫大學的Rui Zhang在開放性期刊《PLOS生物學》上發表的一項新研究顯示，減少一種關鍵信使RNA的甲基化可以促進巨噬細胞向大腦遷移，並改善小鼠模型中阿爾茨海默病的症狀。該結果闡明了外周免疫細胞進入大腦的一個途徑，並可能為治療阿爾茨海默病提供一個新的目標。

據推測，阿爾茨海默病發展的一個誘因是腦內蛋白性、細胞外澱粉樣蛋白-β斑塊的堆積。小鼠體內高水平的澱粉樣蛋白-β導致神經變性和認知症狀，讓人聯想到人類的阿爾茨海默病，減少澱粉樣蛋白-β是開發新療法的一個主要目標。

擺脫澱粉樣蛋白-β的一個潛在途徑是血源性骨髓細胞遷移到大腦中，並使其成熟為巨噬細胞，巨噬細胞與常駐小膠質細胞一起，可以吞噬澱粉樣蛋白-β。這種遷移是一個複雜的現象，由多個相互作用的角色控制，但一個潛在的重要角色是骨髓細胞內信使RNA的甲基化。

最常見的mRNA甲基化類型，稱為m6A，是由METTL3酶進行的，因此作者首先詢問骨髓細胞中METTL3的缺乏是否對阿爾茨海默病小鼠模型的認知能力有任何影響。他們發現確實如此–接受治療的小鼠在各種認知測試中表現更好，當他們阻斷骨髓細胞向大腦的遷移時，這種影響可以被抑制。

mRNA甲基化的減少是如何促進骨髓細胞遷移的？作者闡釋了一個複雜的機制。通過分析mRNA的表達模式和其他技術，他們顯示，METTL3的耗盡降低了一個關鍵的m6A閱讀蛋白的活性，該蛋白識別m6A修飾的mRNA並促進其翻譯成蛋白質。這導致了另一種蛋白的下降，而這又抑制了另一種蛋白的產生，即ATAT1。ATAT1的喪失減少了乙酰基團對微管的附著，而這種減少反過來又促進了骨髓細胞向大腦的遷移，隨後成熟為巨噬細胞，增加對澱粉樣蛋白-β的清除，並改善小鼠的認知能力。

“我們的結果表明，m6A修飾是治療阿爾茨海默病的潛在目標，”作者總結道，同時指出，關於阿爾茨海默病的這一途徑還有很多東西有待探索。因為mRNA甲基化對各種下游靶點有根本性的影響，在這一途徑中有效的藥物開發可能需要進一步向下游發展以避免不必要的影響。