東京醫科大學（TMDU）的科學家們發現，使用反義寡核苷酸治療大腦疾病的相關副作用與鈣平衡的變化有關。對各種腦部疾病的潛在治療方法包括使用反義寡核苷酸（ASO），這是一種能夠調節RNA和修改蛋白質合成的獨特分子–通過直接將它們注入大腦和脊髓周圍的腦脊液。然而，這種注射方法經常導致重大的副作用。

在最近發表在《分子療法-核酸》雜誌上的一項研究中，來自日本的科學家發現，與反義寡核苷酸療法有關的不良反應是由於大腦鈣水平的不平衡造成的。他們還發現，這些副作用可以通過使用有助於調節鈣平衡的調節劑而得到緩解。

許多大腦疾病被認為是由特定的蛋白質引起的。ASO可以被創造出來，與提供疾病相關蛋白質模板的RNA結合，通常是為了製造更多或更少的蛋白質。為了僅改變大腦中的蛋白質生產，ASO隨後被直接注射到患者的腦脊液中，腦脊液在整個大腦和脊髓中流動並環繞。然而，目前只有一種這樣的ASO治療方法，用於治療脊髓性肌肉萎縮症。

用於治療神經系統疾病的反義寡核苷酸，直接注射到大腦周圍空間的腦脊液中，可能會引起副作用、意識或運動功能的異常。這些副作用可以通過神經元細胞中的鈣質減少來預測。資料來源：TMDU神經病學和神經科學部

許多其它被認為有前景的ASO可以誘發神經毒性（即引起意識或運動功能的紊亂），這被認為是令人不快的副作用，有時甚至威脅到生命。由於這種神經毒性的原因相對未知，治療與ASO相關的神經毒性或創造低神經毒性的新ASO是困難的。來自東京醫科大學（TMDU）的研究人員希望解決這個問題。

“我們使用了三種我們知道有神經毒性的不同ASO，並將它們注射到小鼠的腦脊液中，”主要作者Chunyan Jia說。”小鼠表現出許多異常行為，表明有急性神經毒性，而且這些行為與鈣水平的變化相關，正如在其他神經細胞的實驗中所測量的那樣”。

具體來說，當神經毒性ASO被用於處理細胞時，它們降低了細胞內的游離鈣水平。重要的是，這些減少與小鼠的神經毒性水平有關。該結果表明，細胞內的鈣水平對調節ASO的神經毒性很重要，並提出了改變鈣平衡以減少神經毒性的方法。

高級作者Kotaro Yoshioka解釋說：”我們的發現對開發有效的ASO療法和減少有害的副作用有重要意義。”

“除了建議可與ASO一起使用的藥物以減少神經毒性外，我們還報告了ASO中的某些核苷酸序列與更大的神經毒性之間的關係；這一信息在選擇潛在的ASO用於臨床時可能是有用的，”研究小組主任Takanori Yokota說。

鑑於許多神經系統疾病沒有治愈或有效的治療方法，開發新的治療劑是非常重要的。這項研究的結果將為更多基於ASO的、副作用更小的療法鋪平道路，也有望改善非常罕見的腦部疾病的ASO開發管道。